真实生物阿兹夫定安全性存巨大争议

$复星医药(SH600196)$ $君实生物-U(SH688180)$ $华润双鹤(SH600062)$

--致癌性担忧--
据药审中心6月底发布的阿兹夫定技术评审报告显示阿兹夫定遗传毒性三个阳性：本品Ames试验、CHL染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阳性。
一般来说遗传毒性三个临床为阳性，实践中大概率就存在致癌性。评审报告中显示其致癌性未开展。要求阿兹夫定艾滋病适应症获批后需要补致癌性临床数据。
对比其它新冠药的遗传毒性情况：
Paxlovid主要3CL成分没有毒性，利托那韦有潜在毒性<不是三阳，严重程度远低于阿兹夫定>，但利托那韦是老药，做过致癌性实验，临床知道安全剂量；
莫匹拉韦有遗传毒性<不是三阳，核心指标为阴性>，只能给成年人吃，吃后半年不能怀孕，红框警示。EUA同期并行在做致癌性实验，在所有疗法中排名最后；
瑞德西韦没有遗传毒性，可以给所有人群包括婴儿吃。


l自2021年7月阿兹夫定获批艾滋病适应症后，药审中心要求其补做致癌性临床，查询了国家药物临床试验登记与信息公示平台，截止2022年7月27日没查到真实生物关于致癌性研究的任何临床的注册申请信息。

网页链接

--药审中心要求真实生物补做的另外两项安全性临床并未开展--

2021年7月真实生物阿兹夫定获批艾滋病适应症后递交了两项关于安全性的临床研究。
1、IV 期临床试验方案：多中心、开放性试验评价阿兹夫定在 HIV 感染者中的安全性和有效性。
2、评价阿兹夫定联合xx在未接受过抗病毒治疗的 HIV 感染者中有效性和安全性的随机、双盲双模拟、阳性对照Ⅲ期临床研究。

国家药物临床试验登记与信息公示信息里可以看到：

IV 期临床试验方案：多中心、开放性试验评价阿兹夫定在 HIV 感染者中的安全性和有效性。这个尚未申请和注册。
评价阿兹夫定联合富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦在未接受过抗病毒治疗的HIV 感染者中有效性和安全性的随机、双盲双模拟、阳性对照III 期临床研究。目标入组人数720人，截止2022年7月27日还未入组一个病人。


--大规模应用安全性不确定的担忧--
阿兹夫定上市前，2021年6月28日CDE召开专家咨询会，会上8位专家根据书面意见，只有3位专家明确同意附条件批准本品上市；
且专家们明确提出了安全性担忧建议：目前数据样本量小，大规模应用安全性不确定，在III期研究中要重点关注安全性，包括肝脏毒性、磷酸激酶升高、线粒体毒性、乳酸脱氢酶升高等。建议观察本品长期用药的耐药情况。