原创 更多资讯👉 医药观澜 2022-05-27 08:08 发表于上海
▎药明康德内容团队报道
5月27日，天境生物传来好消息，该公司自主研发的CD73抗体尤莱利单抗在2期临床中获得积极的临床数据，这一进展引起了业界的广泛关注。“CD73是肿瘤免疫领域的新兴靶点，全球范围内尚无针对此靶点的药物获批。尤莱利单抗是天境生物开发的下一代肿瘤免疫疗法，也是全球范围内同类产品中研究进度较快的药物之一。本次公布的2期临床结果无论是对于天境生物还是对于CD73靶向药物开发领域，都具有重要的意义。”臧敬五博士说道。
天境生物成立于2016年，致力于新一代肿瘤免疫疗法的开发，以解决PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法面临的患者应答率有限、难以突破“冷肿瘤”等治疗难题。通过自主研发和合作，天境生物现已建立拥有近20个产品的创新药研发管线。“公司研究的基本都是肿瘤免疫领域的新靶点，例如CD47、CD73、Claudin 18.2、4-1BB等等。我们的愿景是基于科学的突破，开发新一代肿瘤免疫疗法，让更多的癌症患者能从免疫疗法中获益。”朱秀轩博士表示。
值此之际，药明康德内容团队采访了天境生物创始人、董事长、代理首席执行官臧敬五博士和天境生物总裁朱秀轩博士。他们将就天境生物CD73抗体的差异化优势，肿瘤免疫疗法当前的挑战，以及天境生物未来3年的预期里程碑事件进行分享和讨论。
药明康德内容团队：在您看来，CD73抗体在肿瘤治疗领域面临的机遇和挑战各有哪些？
臧敬五博士：在介绍CD73之前，我们先来了解下肿瘤微环境。肿瘤之所以难以被完全攻克，一大关键在于它们会形成抑制免疫力的“微环境”。肿瘤微环境（TME）就像一把保护伞，让诸如PD-1/PD-L1抑制剂之类的免疫疗法也对肿瘤无可奈何。CD73就是在肿瘤微环境免疫抑制中发挥重要作用的一份子。
CD73是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，它介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天性免疫和适应性免疫的关键抑制性因素之一。肿瘤细胞可上调CD73表达，介导生成更多腺苷来逃脱免疫系统的攻击。因此，从肿瘤免疫的角度，通过抗CD73抗体来改变肿瘤的微环境，可以使PD-1/L1抑制剂等免疫疗法达到更好的治疗效果。另一方面，研究表明，CD73在恶性胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌和膀胱癌等多种肿瘤中都有表达，这意味着CD73抗体具有治疗多种癌症的潜力。
在整个肿瘤免疫领域里面，CD73属于比较新的靶点。天境生物自成立之初便聚焦于CD73抗体的开发，目前尤莱利单抗在全球范围内也是进度最领先的CD73抗体之一，这对我们来说既是优势，也是挑战。挑战在于我们前面并没有太多的经验可循，因此，在开发CD73抗体的过程中我们需要对适应症选择、生物标志物研究、联合用药方案设计等方面做全新的探索。
药明康德内容团队：天境生物的尤莱利单抗有何独特的优势？贵公司对这款药的开发策略是什么？
臧敬五博士：尤莱利单抗（uliledimab）是临床阶段首款结合CD73碳端（C端）结构域表位的抗体，它能以“内二聚体”的结合模式完全抑制CD73的活性，这一差异化优势有望解决其它CD73抗体中常见的量效背离的“钩状效应”难题，以提高成药性。
开发策略方面，在适应症选择上，我们基于前期的研究首先选择了非小细胞肺癌（NSCLC），并已在1期、2期临床试验中看到积极的疗效信号。我们计划2023年在中国启动尤莱利单抗联合PD-1抑制剂治疗NSCLC的注册性3期临床。另一方面，公司也会在美国开展新的临床研究，评估尤莱利单抗和PD-1/L1抑制剂以外的其它抗肿瘤药物的联合治疗，探索肺癌以外其它瘤肿疗效。
药明康德内容团队：祝贺尤莱利单抗入选今年ASCO，并在2期临床研究中取得新的进展。能否介绍下这些进展的亮点和意义？
朱秀轩博士：在今年的ASCO年会上，我们以摘要形式总结了截至2021年年底的2期临床试验初步数据，并在5月27日公布了截至今年3月底正在中国开展的尤莱利单抗联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗NSCLC的2期临床最新研究数据。这项研究入组的患者主要包括三类：接受标准治疗失败但未接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者；接受标准治疗失败并接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者；新诊断为NSCLC、但不能或不适用接受常规以化疗为主的标准治疗的患者；以及另外两个特定肿瘤患者队列。
在ASCO上公布的数据显示，尤莱利单抗具有良好的安全性和药代动力学/药效动力学。在达到预设的最高剂量时（30 mg/kg每三周给药），尤莱利单抗无论是单药治疗还是联合特瑞普利单抗治疗，均展现出良好的安全性和耐受性。此外，尤莱利单抗在剂量≥5mg/kg时药代动力学呈线性特征，CD73受体占位呈现剂量依赖式增加直至完全饱和，未出现像其它CD73抗体药物在高浓度下失去作用效果的量效背离现象，即“钩状效应”。
截至2022年3月29日的最新2期临床数据显示，在一组不适合标准治疗新诊断的晚期NSCLC患者中观察到了积极的疗效信号。在另外两组先前已接受过多线治疗的晚期NSCLC患者中，治疗应答率相对较低。针对治疗应答率最高的患者组进一步分析发现：在19例可评估疗效患者中，5例达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为26%；9例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为73.7%。在此队列中，患者大部分处于肺癌四期，约80%的患者基线肿瘤样本的PD-L1为低表达。因为现在中位观察期只有三个多月，部分病情稳定患者通过继续治疗有可能进一步改善。此外，研究还观察到患者的治疗应答与肿瘤的CD73表达水平高度相关，这意味着将来可以通过检测CD73的表达来判断哪类患者最能从CD73抗体治疗中获益，以提高治疗成功率。
药明康德内容团队：除了CD73抗体，天境生物的产品管线中还有许多肿瘤免疫疗法。能否介绍下，天境生物产品组合的抗癌策略是什么？
臧敬五博士：天境生物专注肿瘤免疫领域，目前有近20款产品正在开发中，这些产品管线的建立是基于我们的三波创新策略。公司的第一波创新产品主要是聚焦差异化的单克隆抗体，例如CD47抗体、CD73抗体等等，开发的适应症包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、非霍金淋巴瘤等血液癌症，以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌等实体瘤。这些产品基本已进入到2期临床阶段，有些即将启动3期临床，其中CD47抗体还与艾伯维（AbbVie）达成授权合作。
我们的第二波创新主要是双特异性抗体，这些双抗都是基于对靶点的生物学作用、以及它们与肿瘤发生的作用的理解而设计，目的是实现“1+1＞2”的效果。其中，Claudin 18.2 x 4-1BB双抗TJ-CD4B、PD-L1 x 4-1BB双抗TJ-L14B已在美国开展临床试验。
2021年，为进一步加速公司肿瘤免疫创新管线的迭代，天境生物对第三波创新进行了布局——开发“超级抗体”。具体来说，我们会基于一些颠覆性技术开发具有“first-in-class”潜力的创新性抗体。一方面，通过合作我们会借助mRNA技术来构建新的抗体。另一方面，我们还会利用细胞穿膜抗体（CPAB）技术开发可进入细胞膜内、针对细胞内靶点的抗体。此外，我们还会借助肿瘤局部抗体激活的隐蔽抗体技术，开发只会在肿瘤内部起作用的新型抗体，避免掉抗体在体内产生的副作用。当然，因为这些产品的创新性非常高，所以风险也很大。如果这些项目能够成功，对于整个行业、整个肿瘤免疫领域将具有突破性的意义。
药明康德内容团队：肿瘤免疫是天境生物的主要研究领域。在你们看来，当前肿瘤免疫疗法面临的开发瓶颈主要是什么？
臧敬五博士：我认为肿瘤免疫治疗还是一个新兴的领域，面临的挑战很多。结合天境生物在肿瘤免疫疗法领域的研究来看，开发中的瓶颈主要有以下几个方面。
第一，我们需要有更好的靶点，能够充分调动整个免疫系统的功能。肿瘤免疫治疗是利用免疫系统对肿瘤杀伤的固有功能，发挥治疗效果的一个关键前提是要让整个免疫系统的关键抗肿瘤功能发挥出来，这必须要借助T细胞、NK细胞或巨噬细胞等细胞上的靶点来实现。现在面临的挑战是我们对这些靶点及通路的研究还比较少和比较初步，而且靶点种类也比较单一，目前大量的研究基本都集中在T细胞上面的一些靶点，但它们在治疗效果上往往并不优于PD-1、PD-L1，真正取得突破性的靶点很少。
所以，我们需要有新的靶点能够调动巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞的功能，能够改善肿瘤的微环境，让这些免疫细胞能够发挥作用，而不是单单集中在T细胞上。这也是为什么天境生物在六年前就开始开发像CD47、CD73这样的靶点。CD47能够调动巨噬细胞的杀伤能力，CD73是通过改变肿瘤微环境来调动肿瘤内的免疫细胞发挥作用。
第二个挑战是选择什么样的联合治疗方案。肿瘤免疫治疗现在的一个主要研究方向是联合用药，但是该选择哪些抗肿瘤药物进行联合、组合药物之间的协同抗癌机制是什么，这些都有待行业探索。
第三个是这些靶点究竟针对的是哪种适应症。不同肿瘤的免疫背景是不一样的，有的肿瘤是所谓的免疫学上面的“热”肿瘤，有的是属于免疫学上面的“冷”肿瘤。哪些肿瘤对哪一类的免疫治疗或联合治疗更有效，在整个行业里面现在都是比较缺乏经验的。这方面还需要有更多的研究，去了解T细胞以外，还有哪些免疫疗法可以针对哪类肿瘤能够起到更好的作用。
朱秀轩博士：除了臧博谈的几个方向，我认为还有两个方面的挑战。第一点，目前只有约20%-30%的肿瘤患者能从PD-1/L1抑制剂中受益，但我们并不都知道这20%-30%的肿瘤患者到底是哪些。现有的可预测的生物标记物非常少，我们需要更多的生物标记物来精准地预测能获益的具体患者人群。第二点是如何让肿瘤免疫疗法的效果持续的更长。接受PD-1/L1抑制剂等免疫疗法的患者，许多会不可避免地出现耐药性。对于产生耐药性的机制，行业还在持续探索，这也是肿瘤免疫疗法领域需要解决的一个难题。
药明康德内容团队：继PD-1/L1抑制剂之后，你们认为，肿瘤免疫疗法领域的下一个突破会出现在哪里？
臧敬五博士：我认为，突破口主要会在两个大的方向。一个是科学上面的突破，找到那些能够真正调动免疫系统来发挥作用的靶点，这方面的突破往往会来自学术界。第二个是技术上面的突破，通过一些颠覆性的技术，来提高针对现有靶点的肿瘤免疫疗法的效果。例如，我们该如何通过已有疗法的组合、给药方式的创新，以及通过不同的递送系统来起到更好的疗效。
朱秀轩博士：目前肿瘤免疫疗法领域的各种新分子类型药物很多。除了抗体之外，我认为小分子药物、CAR-T产品、NK细胞疗法等领域也可能会取得重大进展。
药明康德内容团队：在接下来的三年，天境生物有望迎来哪些预期的里程碑事件？
臧敬五博士：接下来的三年，对于天境生物是非常重要的一个时期，我们会有许多重要的里程碑事件。
第一个方面是管线的进展。接下来三年，公司会有三个项目逐步进入到上市申请阶段，分别是CD38抗体治疗多发性骨髓瘤、长效生长激素治疗儿童生长激素缺乏症，以及预期的CD47抗体一线治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。同时，我们会有多款产品进入到关键的临床阶段，例如CD47抗体、CD73抗体等将进入3期临床阶段。此外，产品管线中一些比较新的单抗、双抗等产品，也会陆续进入关键的概念验证性（POC）阶段。
第二个方面是天境生物的整体发展。天境生物的一个非常重要的策略是，希望能够把公司的创新药项目推到全球。此前，我们已经与艾伯维就CD47抗体来佐利单抗达成授权合作，未来三年，公司计划针对CD73抗体等一些研究进度较快的产品达成更多的合作，让我们的创新药能够惠及到全球的患者。
第三方面是进入商业化。2023-2025年，公司会有三个产品陆续申报上市，并进入商业化阶段。未来，公司一方面会持续创新并加速国际化，通过国际合作实现阶段性创新价值。另一方面，我们也会通过商业合作和选择性的自营模式推进产品商业化，以进一步实现创新价值。我们相信，未来三年内，天境生物会从一个Biotech公司转变为一家专注特药的Biopharma公司。