来源：生物制药小编
作者：吃瓜群众
在上一篇中（2018年全球基因治疗领域进展—BD上篇），小编回顾了2018年以来全球基因治疗领域的收购、融资及政府资助案例。接下来，小编将进一步带领大家了解这段时间以来，该领域的合作开发案例。
在小编看来，医药领域的BD合作通常有三种模式，第一种是乙方出钱资助甲方研发，乙方对甲方的研发成果有优先获得权，这种模式最传统。第二种是甲乙双方强强联合，发挥各自技术平台的优势，这种模式目前越来越普遍，难点是如何开诚布公，实现1+1>2的合作效果。最后一种是乙方出钱买下甲方的项目，并由乙方继续研发。这种模式不太常见，算是收购的演进版本。尽管代价比收购要小一些，但如何实现双方技术团队的无缝对接，保证项目按期完成，难度不小。基因治疗领域的BD合作也呈现这种分布特点，下面小编一一给大家道来。
传统模式
2018年以来，武田制药在BD方面很活跃。1月份，武田斥资5.2亿欧元收购比利时细胞药物研发公司TiGenix，后者的Alofisel 2个月后获批。近日，武田更是以622亿美元的天价收购Shire，这笔交易应该是2018年度制药领域最大的交易。在基因治疗领域，2月份，武田与总部位于美国麻省剑桥市的Wave Life Sciences达成合作协议，将共同开发基于RNA的药物，针对多种神经疾病。基于这项协议，Wave将从武田获得1.1亿美元的现金；武田还将以每股54.70美元的价格购买6000万美元的Wave股票，并在未来四年内为Wave提供至少6000万美元的研究资金；武田可以在Wave的脑部疾病在研项目中获得部分权利。Wave打动武田之处，在于其在RNA药物研发方面考虑到了产品的手性。
1月初，Sangamo Therapeutics宣布与辉瑞合作研发一种使用锌指蛋白转录因子（ZFP-TF）的基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及与C9ORF72基因突变相关的额颞叶变性（FTLD）。
根据合作协议，辉瑞将支付Sangamo公司1200万美元的预付款。另外，Sangamo还有资格获得1.5亿美元的研发和商业里程碑付款。Sangamo公司将负责ZFP-TF候选产品的研发。
相比前两项合作，第3个合作的规模要小一些。2月份，Oxford BioMedica（OXB）宣布与Bioverativ公司达成一项重要的新合作和许可协议，开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体。该协议包括许可Bioverativ使用OXB专有的LentiVector Enabled技术和其工业规模的制造技术。根据协议条款，OXB公司将从Bioverativ获得500万美元的预付款，以及1亿美元的多项里程碑付款。Bioverativ还将资助Oxford BioMedica的慢病毒载体血友病产品的工艺开发和扩大生产。该协议还允许双方在OXB公司生产GMP标准的血友病产品达成临床供应协议。
最后一项交易有点另类。3月份，Ionis Pharmaceuticals与其子公司Akcea Therapeutics宣布，Ionis全球独家授权许可Akcea进行Inotersen和AKCEA-TTR-LRx（前IONIS-TTR-LRx）两项药物的开发和推广，该协议总值达17亿美元。新组合的Akcea团队正准备在美国和欧盟上市Inotersen，该药物预计于2018年中批准，用以治疗遗传性甲状腺素运载蛋白淀粉样变性（hATTR）。根据协议，Ionis将收到Akcea的1.5亿美元预付款；美国和欧盟监管机构的批准将推动Ionis收到5000万美元和4000万美元的里程碑付款。Akcea可以选择使用股票而不是现金支付预付款和相关费用。此外，该协议还有另外13亿美元的里程碑款项。
合作开发
1月底，Adverum Biotechnologies（Adverum）宣布扩大与Editas Medicine（Editas）的合作协议。两家公司曾于2016年8月公布了合作关系，协力开发基因组编辑类药物以治疗五种遗传性的视网膜疾病。根据扩大协议的条款，Adverum和Editas将研究期限延长至2018年第三季度；从现在至2020年8月，Editas保留了一系列可行权力。Adverum与Editas的合作内容主要集中在利用前者的下一代AAV载体来传递Editas基于CRISPR的基因组编辑技术，从而开发新的治疗方法。
2月21日，艾伯维（AbbVie）公司宣布与Voyager Therapeutics达成战略合作，将前者的单克隆抗体技术平台与全球临床开发能力，以及后者的腺相关病毒（AAV）载体技术相结合，共同开发直接针对Tau蛋白的抗体，以治疗阿兹海默病等神经退行性疾病。艾伯维与Voyager期望能使用目前新兴的基因疗法，利用AAV递送技术，将编码抗tau蛋白抗体的遗传信息传输进大脑，在大脑中生成抗体，一劳永逸地减少Tau蛋白。无独有偶，1月份，强生和Janssen Pharmaceuticals Inc.（JPI）与宾夕法尼亚大学的基因疗法项目组签署了独家合作研究协议。该合作将同时利用由宾夕法尼亚大学研发的腺相关病毒（AAV）载体和JPI研发的靶向阿兹海默病的抗体，开展研究。近年来，各项阿兹海默病的药物研发项目纷纷折戟，希望基因治疗和抗体技术的结合能给这个领域带来一丝曙光。
2月22日，药明康德集团企业合全药业宣布与Regulus Therapeutics达成合作协议，共同开展寡核苷酸领域的研发以及中型规模的non-GMP/GMP生产。Regulus是一家生物制药公司，致力于开发以microRNA为靶标的创新药物。药明康德作为国内医药研发CRO中的独角兽，产业链布局之广，令人印象深刻。
时间来到3月，再生元（Regeneron）与Alnylam宣布达成合作，以开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它相关疾病的RNAi疗法。基于这项研发合作，再生元将负责对肝细胞表达、遗传学验证的HSD17B13靶点进行研究，Alnylam将利用其RNAi治疗平台来识别针对该靶点的化合物。再生元和Alnylam打算在未来进行单独的五五分合作（fifty-fifty collaboration），以进一步研发和推广由此次合作产生的任何治疗候选产品。
直接买断
同样是NASH，阿斯利康采用另一种合作方式。4月10日，位于加州圣地亚哥的Ionis Pharmaceuticals公司宣布该公司授予阿斯利康进一步开发IONIS-AZ6-2.5-LRx（治疗NASH）的独家授权。Ionis公司将从阿斯利康获得3000万美元的付款，并且根据药物开发过程中的里程碑可能获得额外高达3亿美元的付款。阿斯利康将负责这一药物随后的所有开发和推广过程。Ionis公司开发的IONIS-AZ6-2.5-LRx是抑制一个未披露的NASH靶点的反义RNA疗法。这一疗法应用了Ionis公司最新的2.5代化学修饰技术和配体复合反义技术，与2代相比药效可以提高10倍。
小结
自去年FDA批准两个CAR-T药物以来，特别是年底前批准美国首个基因治疗药物，资金开始大规模进入基因治疗领域，其中不乏传统制药巨头。经过近30年的发展，基因治疗有望逐步成为常规治疗手段，特别是各种遗传性疾病。基因治疗药物由于病人数目有限，绝大部分都是罕见病，造成药物定价过高。欧盟批准的两个基因治疗药物和Spark刚刚获批的基因治疗药物，定价都是几十万美元，对医保体系带来很大支付压力。然而，小编认为科技进步的初衷是为了造福人类，定价过高的问题随着技术成熟和应用推广，有望进一步降低。多一种治疗手段对于饱受病痛折磨的患者来说，无疑是天大的福音。这也应该是每一位医药行业从业人员的初衷。不忘初心，放得始终！