礼来和诺和诺德无疑会成为减肥降糖领域“双雄”选手，“你方唱吧我登场”、这样头对头那样头对头的，就为用数据证明我是Best，而不是故事演绎。实打实的好药也将助推两家进入TOP10，跟在后面追风也是真够跑的。
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这不，礼来又在没有药物获批上市的脂蛋白(a)（称为 Lp(a) 或称为“LP 小 a”）领域，又有了新进展。越来越多的证据表明 Lp(a) 是动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄的致病因素。 因此，人们有兴趣开发有效的方法来降低 Lp(a) 水平并降低心血管风险，尽管 Lp(a) 被发现已近 60 年，但至今没有药物。
走的最快的是两款RNAi疗法ASGPR配体，分别是Ionis/Novartis、Amgen/Arrowhead公司的产品，这两个“小”公司也是备受关注的RNAi开发者。初步研究表明，反义寡核苷酸可使 Lp(a) 降低约 80%，RNA 干扰可降低高达 98%。这些药物目前正在大型临床试验中进行研究，以评估降低 Lp(a) 的效果 对心血管结果有影响。 然而，这些方法中的每一种都涉及注射疗法。 开发一种专门降低 Lp(a) 的口服药物可以提供一种可以实现更广泛应用的治疗替代方案。
礼来这个呢，小分子，是首个口服的产品，而且结构是超级的简单。司美格鲁肽那种产能上的问题肯定不会出现。这么简单的结构真的是药物设计者应该追求的目标。
来源：礼来官网（下同）
Muvalaplin通过阻断 apo(a)-apo B100 相互作用来抑制 Lp(a) 形成，同时避免与同源蛋白纤溶酶原相互作用。
废话不多说，详细的可以去JAMA看看。莫纳什大学维多利亚心脏研究所和莫纳什健康中心维多利亚心脏医院的心脏病学家兼主任 Stephen Nicholls 教授在阿姆斯特丹举行的欧洲心脏病学会大会上对1期结果进行了口头报告，并同步发表在《美国医学会杂志》上。
结果显示，Muvalaplin（有史以来第一种针对 Lp(a) 的口服药物）的成功，可有效降低 Lp(a) 水平高达 65%，它的作用是破坏 Lp(a) 在体内形成的能力。尽管跟RNAi数据差了些，但这结构、这成本还有口服就实现到这种水平，你还想求什么。Muvalaplin最终走多远就值得关注了。
评估包括监测不良事件、临床实验室评估、生命体征、导联心电图、体格检查和体重。 通过血浆浓度-时间数据的非房室分析评估穆伐拉普林血浆药代动力学。 探索性药效学监测包括评估 Lp(a)、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白 B100 水平。 使用 Atellica CH 分析仪（西门子医疗保健诊断公司）对人血清中的 Lp(a) 进行定量测量，并使用 Atellica CH Lp(a) CAL 进行校准。
参与者筛选于 2020 年 8 月开始，最后一次随访于 2021 年 11 月进行。共有 114 名参与者参加了该研究（单次剂量递增组 55 名，多次剂量递增组 59 名）。 在这些参与者中，89 人接受了 Muvalaplin 治疗，25 人接受了安慰剂治疗。 共有 105 名参与者完成了这项研究。 每个治疗组中接受 Muvalaplin 和安慰剂治疗的参与者的基线人口统计学和病史相似。
最终队列的样本量是通过使用 FACTS 6.4 版软件进行模拟来确定的，如果真实下降为 75% 或更多，则检测到 90% 的时间 Lp(a) 下降至少 60%（安慰剂调整）。
大多数与治疗相关的不良事件严重程度较轻、短暂且消退，无后遗症。 参与者报告不良事件的频率不存在剂量依赖性。 没有死亡或严重不良事件的报告。 四名参与者因感染 COVID-19 而终止了研究。 在单剂量递增组中，34 名参与者 (62%) 报告了总共 71 种不良事件，最常见的是头痛 (33%)、背痛 (13%) 和疲劳 (11%)。 研究者认为 5 名参与者的 7 种不良事件（头痛、疲劳和呕吐）与研究药物有关，其中 4 人接受了 800 毫克剂量。 另一名参与者接受安慰剂。 在多次递增剂量组中，47 名参与者 (80%) 报告了总共 175 种不良事件，最常见的是头痛 (31%)、腹泻 (20%)、腹痛 (15%)、恶心 (10%)、 和疲劳（10%）。 研究者认为一种不良事件（痤疮）与研究药物有关。 任何剂量的莫伐普林均未发现校正 QT 间期有明显延长。 未观察到血液学或肝脏生化不良事件。
目前的治疗指南认为 Lp(a) 水平升高是一个风险增加因素，支持强化降脂治疗的需要。 唯一确定的治疗选择是血浆分离术，专门用于那些 Lp(a) 严重升高且 很麻烦。对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂的临床试验进行事后分析表明，适度降低 Lp(a) 水平与心血管事件的减少独立相关。在这些试验中观察到的 Lp(a) 降低程度较低（约 5 mg/dL，或 25%）。
另一个重要领域涉及穆伐拉林对纤溶酶原活性的潜在影响。 apo(a) 和纤溶酶原（一种参与纤溶系统的因子）之间具有高百分比的序列同一性。 对大鼠的临床前研究表明，与 muvalaplin 类似的多价分子在体外与大鼠纤溶酶原 kringle IV 结构域结合并导致减少 体内纤溶酶原活性。 然而，纤溶酶原初级蛋白序列的物种比较显示，与人纤溶酶原相比，大鼠纤溶酶原中有更多数量的靶向相互作用基序，这表明muvalaplin对人纤溶酶原的影响可能较小。$礼来(LLY)$ $信达生物(01801)$ $石药集团(01093)$