Kelvin_yuan 的讨论

C4后续几个PROTAC的分子和项目，怎么看。理论上我觉得比MM好，针对突变，这是比抑制剂在理论上更有优势。不像MM完全是同样的modality在对抗。。

$Kymera Therapeutics(KYMR)$ 一期数据36例，有2例中度AE，目前看安全性还可以。$C4 Therapeutics(CCCC)$ 选择的E3连接酶，是沙利度胺的主要靶点，一直认为保守可靠，不知道公司改造上有什么问题，导致了细胞毒性

MM确实不是个很好的选择。临床前的优势也没有转化。可惜了。后续做突变的靶点应该成药性会更好，时间有的磨了。

我想说的是，C4最好看都不要看，你投20个I期的管线，只有一个最终会被批准，卖不卖的好还得另算，如果1个5亿，那它要涨到100亿你才会整体赚到钱。临床前的就更没法看了，概率上必输。相反，III期到批准的概率则高达50%

剂量低是因为临床前太强效了，在低pom和92480这么多倍的情况下同样有效，investor call里说人体50ug对应10ug/kg临床前剂量，50ug作为起始剂量，这本身没有问题。毒性的问题出人意料

arvinas没疑问 确定性最高

c4这个临床结果是比较难理解的。临床前及体外效果爆棚，临床没有表现出效果。可能是50ug剂量太低了。
这么低的起始剂量，说明公司可能知道有毒性，如果是这样，仍然要做这5人的临床是什么目的，耐人寻味。
kymr做到了几百毫克的剂量，c4这个基本是挂了

哎 信心没了很糟糕。如果是一家没有7455失败的公司，这个估值很划算。

恩，剩下几个项目可能毒性问题不会这么突出。不过7455这个结果不好也让我对后续项目成功的信心打折扣

沙度利胺，来那度胺等 IMiDs 算是分子胶概念的鼻祖了，这些也是PROTAC技术可以成药的实证。这些药刚上市时没人清楚准确的机理，后面研究才发现是IMiDs分子可以引导相关蛋白降解，该机理研究极大的推进了PROTAC技术的发展。个人觉得分子胶的精准定向不是大问题，7455毒性大可能跟靶点本身以及分子设计有关