药渡 / balabala
2001年7月，耶鲁大学Craig Crews教授与加州理工大学Raymond Deshaies教授在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表论文，首次阐述了蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）的概念。
在此后的二十年里，PROTAC新药研发取得了长足的发展，PROTAC技术从药物设计源头创新，突破传统“不可成药”靶点的开发难题，赋予小分子药物新的定义，被认为是生物医药领域的“革命性技术”。
PROTAC是由靶蛋白（POI)配体、Linker和E3连接酶配体三部分组成的异双功能小分子，当PROTAC分子进入细胞后，分子两端分别与靶蛋白和E3连接酶结合形成POI-PROTAC-E3 Ligase三元复合物，诱导E3连接酶和POI接近，POI被泛素化，最终被细胞内26s蛋白酶体识别并降解。截止目前，全球已有超过20款PROTAC进入了临床试验阶段。
近年来，一些国内的药企比如百济神州、海思科、海创药业和开拓药业等均已在PROTAC领域布局，根据各企业公告和新闻稿统计，截止目前，已经有16款国产PROTAC处于临床阶段，但仍然没有一款PROTAC进入关键或3期临床。
就临床启动时间来看，2021年海创药业、百济神州、海思科3个公司临床启动，2022年开拓药业、百济神州、冰洲石生物3个公司临床启动，2023年临床启动加速，有高达11项临床启动，这说明随着PROTAC技术逐渐得到验证，国内的药企正逐步加大在蛋白降解领域的投资。
图1.国内药企临床阶段的PROTAC管线
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百济神州推出全球领先BTK降解剂BGB-16673，效果优于Nurix竞品
百济神州成立于2010年，是一家全球性生物科技公司，专注于为全球癌症患者发现和开发创新抗肿瘤药物，覆盖领域从淋巴瘤逐渐扩展至白血病和骨髓瘤，并形成了以核心产品百悦泽®（泽布替尼）、潜力管线药物BCL-2抑制剂和BTK CDAC（BGB-16673)为主的血液肿瘤产品组合。
图2.百济神州研发管线
BGB-16673是一款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，旨在降解野生型BTK和多种突变型BTK。临床前研究数据显示，BGB-16673具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和较长的半衰期。动物研究中耐受性良好，同时，BGB-16673具有克服耐药突变（如BTK C481S、T474和L528W）的潜力，小鼠模型显示BGB-16673对C481S突变肿瘤的抑制效果强于礼来BTK非共价抑制剂吡托布替尼。
BGB-16673的全球1期临床剂量递增数据表明，BGB-16673对于BTKi耐药的CLL/SLL患者的 ORR 为70%（N=10）优于Nurix的同种类型的产品NX-2127（ORR =41%，N=27）和NX-5948（ORR=43%，N=7）。
安全性方面，BGB-16673在既往接受过多线治疗的患者人群中安全性特征良好，未达到MTD、未见房颤、高血压，并且BGB-16673的3级中性粒细胞减少发生率（15.4%）低于NX-2127/NX-5948的42.6%/19.2%。公司计划在CLL/SLL和MCL患者中进行2期剂量扩展。
图3.BGB-16673耐受性数据
图4.BGB-16673疗效和安全性数据
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海创药业HP518领跑国内，或成国内首款口服AR降解剂？
海创药业专注于癌症、代谢疾病等重大治疗领域的创新药物研发，拥有“PROTAC靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台及转化医学技术平台”4大核心技术平台。
在癌症和代谢疾病领域构建了有13项在研产品的产品管线，核心产品治疗前列腺癌症的HC-1119提交了新药上市申请，有3项产品进入临床试验的不同研究阶段段(HC-1119、HP518、HP501)。
图5.海创药业研发管线
P518是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，具有解决AR突变前列腺癌耐药性的潜力。HP518在动物模型上具有良好的口服暴露量和生物利用度。HP518对野生型AR及恩扎卢胺耐药的变异AR都有很高的降解活性，对AR具有很高的选择性，对AR依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性，在前列腺癌动物模型上也展现了优异的药效。
目前，HP518的I期临床实验在澳大利亚开展，HP518临床la剂量爬坡研究在澳大利亚于2022年1月实现首例患者入组，澳大利亚Ⅰ期临床数据于2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）上首次发布。I期临床结果显示出积极信号，药物总体安全性良好，未出现明显的不良事件。
此外，HP518同适应症临床试验申请已获美国FDA批准，HP518中国临床试验申请于2023年11月获NMPA批准，2023年12月完成中国首例受试者给药。此次HP518澳大利亚Ⅰ期临床研究成果入选2024 ASCO也标志着相关临床研究数据得到国际顶级学术会议认可，HP518有望成为新一代治疗前列腺癌症的药物。
图6.HP518小鼠模型种抗肿瘤活性结果
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海思科自研PROTAC平台成果丰硕，三款药物迈入临床阶段
海思科率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台，公司以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的First-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解类药物为目的，至今已布局数十款PROTAC项目，现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR- PROTAC）。
图7.海思科PROTAC在研管线
HSK29116是中国首款、全球第二款进入临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，和全球首款上市的BTK抑制剂伊布替尼相比，其靶点选择性更强且药物灵敏度更高，2021年8月实现首例患者入组，有望成为first-in-class药物。
图8.HSK29116与伊布替尼的靶点选择性比较
HSK40118片是海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的PROTAC研发平台筛选出的第2个小分子抗肿瘤药物，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），目前NSCLC适应症处于临床1期阶段。2023年3月完成首例患者入组，计划入组220例EGFRi耐药NSCLC患者。
HSK38008口服制剂是海思科自主研发的全球首个口服AR-V7降解剂，用于前列腺癌的治疗。细胞增殖结果显示，HSK38008能够显著抑制AR-V7阳性细胞系(如22RV1)中的细胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对VCAP(人前列腺癌细胞)的抗增殖具有协同作用。
体内药效方面，在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008剂量依赖性地抑制了肿瘤生长，在10mpk时TGI＝89.8%，30mpk时显示出完全的肿瘤消退，药效显著优于ARV-110和恩杂鲁胺。该药物目前处于1期临床阶段，于2023年4月完成首例患者入组，计划入组99例mCRPC患者。
小结
国内的一些其他药企像恒瑞医药、贝达药业、齐鲁制药等均在蛋白降解药物方面有所布局，这说明PROTAC技术在临床治疗和市场空间上都具备了强大的开发潜力，未来可期。
参考资料
2.德邦证券研报、太平洋证券研报
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