药渡 / 天际微步
2023年11月中旬，全球首款CRISPR基因编辑疗法在英国获批上市，代表基因编辑技术在疾病治疗上成功实现破冰。
经过十多年的发展，最初由2位科学家在2012年突破的CRISPR技术，目前已经应用到基因编辑细胞治疗地中海贫血、基因编辑育种、基因编辑器官移植等多个场景，而首款基因编辑疗法的获批上市，标志着CRISPR基因编辑技术实现了从原创基础研究到临床转化应用的突破，是其发展史上的一个重要里程碑。
值得注意的是，目前很多重磅药物都是国外药企率先上市，而国内药企的进展如何，到底谁将能率先实现突破？
01
基因编辑治疗赛道迎来商业化，谁将拿下国产首款CRISPR基因编辑疗法？
美国福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）与瑞士CRISPR Therapeutics合作开发的CRISPR基因编辑疗法Casgevy，先后在英国和美国获批上市，首先是2023年11月获得英国药监部门批准有条件上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT），随后在12月8日，再获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。
此次获批的疗法是“里程碑式进展”，标志着基因疗法的新突破，为地中海贫血、镰状细胞血症这种难以治愈的遗传性疾病提供一种新型治愈方式。基因编辑疗法与百万一针的CAR-T疗法类似，属于个性化定制药物：由患者自身的造血干细胞制成，经过基因编辑改造后，以造血干细胞移植方法，通过单次注射输回到患者体内。因此注定了其成本和价格也比较高昂。
02
为什么是Vertex和CRISPR两家公司？
CRISPR Therapeutics是CRISPR技术的诺奖获得者之一，瑞典于默奥大学的Dr. Emmanuelle Charpentier所创立，最早应用CRISPR于临床治疗的公司之一。Vertex Pharmaceuticals是一家成立于1989年的美国药企，总部位于马萨诸塞州，是一家上市公司。该公司的主要业务是生产和销售用于治疗肺部疾病、肾脏疾病、血液系统疾病等疾病的药物。在2023年《财富》美国500强排行榜中，还以8930.7（百万美元）营收排名第427位。可见发展时间悠久，资金实力雄厚，在药物研发、生产、临床应用和销售渠道等环节积累了充足的经验。
因此，通过合作，拥有CRISPR专利技术但却缺乏药物产业化经验的CRISPR Therapeutics生物技术公司借助大型药企的力量，加快将其管线推向临床和上市。
其实，从两者的早期合作就可见一斑。早在2023年3月27日，Vertex公司和CRISPR Therapeutics已就使用CRISPR Therapeutics的基因编辑技术CRISPR/Cas9达成一项非排他性许可协议，以获得CRISPR技术的非独家权利，用于开发T1D的低免疫基因编辑细胞疗法。
基因编辑的核心技术专利基本掌握在两位女科学家和张峰所创立的公司，包括Dr. Emmanuelle Charpentier创立的CRISPR Therapeutic，Dr. Jennifer A. Doudna创立的Intellia Therapeutics，张峰创立的Editas Medicine。因此这几家公司的基因编辑管线进展也是相对较快的，但是目前仅有CRISPR Therapeutics是通过与传统药企合作的方式去推进药物的研发。
CRISPR Therapeutic：由Emmanuelle Charpentier联合Rodger Novak 和 Shaun Foy于2013年创办。Charpentier在2012年因发现CRISPR/Cas9新一代基因编辑工具获得了诺贝尔化学奖，基于其专有的 CRISPR/Cas9 平台开发针对严重疾病的基因药物，获批全球首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy。
Intellia Therapeutics：另一位基因编辑技术诺奖获得者Jennifer A. Doudna 创立，成立于2014年5月。其NTLA-2001是创新性的体内编辑疗法，通过脂质纳米颗粒(LNP)包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统，用于治疗由转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)造成的神经疾病和心肌疾病，目前进入了临床三期。
Editas Medicine：张峰参与创立的第一家基因编辑疗法公司，张峰拥有CRISPR-Cas9技术应用于真核细胞、CRISPR-Cas12a等多项基因编辑专利。其用于治疗遗传性失明疾病Leber氏先天性黑蒙症的AGN-151587基因编辑疗法已进入临床二期。
03
国内基因编辑疗法企业管线进展
除了首款获批上市的产品，全球还有十余款CRISPR基因编辑疗法已经进入临床试验阶段，其中包含了多款中国公司开发的产品。据数据，国内基因编辑疗法进展比较快的主要为新兴的生物科技公司，如本导基因、沙砾生物、禾沐基因、邦耀生物、博雅辑因等，相关的公司目前管线均处于1/2的阶段。
表1.全球基因编辑治疗药物研发进展
（截至2024.3.31，数据来源：根据药渡数据库整理）
本导基因 BD-111
BD111注射液是上海本导基因技术有限公司自主研发的新型体内基因编辑抗病毒药物，属于全球First-in-Class产品。它利用原创技术类病毒体（VLP）递送CRISPR基因编辑工具，直接靶向切割1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的基因组以清除病毒。是继美国Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后，全球第3个进入临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物。
其核心技术优势在于其全球首创的递送载体技术，将慢病毒载体进行改造，递送表达CRISPR基因编辑工具的mRNA，在体内表达CRISPR剪刀进行病毒基因切割。
邦耀生物BRL-101
BRL-101是一款依托邦耀生物自主研发的造血干细胞平台（ModiHSC）开发的基因治疗产品，适应症为输血依赖型β-地中海贫血。该产品通过CRISPR/Cas9介导的BCL11A红细胞增强子的突变，导致BCL11A表达的减少，以诱导胎儿γ-血红蛋白的表达。BRL-101已于2022年10月正式在中国启动多中心1/2期注册性临床试验。
其优势在于使用非病毒载体，安全性和成本上要优于使用病毒载体递送的产品。
沙砾生物GT201
GT201是沙砾生物基于自研TIL扩增、编辑等平台研发的下一代TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）管线，是国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。通过从患者体内获取肿瘤组织并提取TIL，经过沙砾生物特有的高效的TIL基因敲除体系将特定的基因敲除，再通过沙砾生物自研的逆转录病毒系统StaViral，可实现在多批次、不同瘤种来源的TIL细胞稳定表达目标基因，扩增后输注回患者体内以对抗妇科肿瘤。
其优势在于基因编辑+免疫细胞疗法的结合，将基因编辑技术用到TIL的基因改造中，提高了免疫细胞疗法开发的效率。
总体上，从竞争角度来看，同样针对β地中海贫血的邦耀生物、博雅辑因（广州子公司）、禾沐基因等三家企业的进度较快，国产首款地贫的基因编辑治疗药物有望在这三者中诞生。而在新的适应症上，本导基因的BD-111（疱疹性角膜炎）、沙砾生物的GT-201（女性生殖器官肿瘤）也进入了临床1/2期，亦有望在国内率先上市。
声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除。
往期回顾
1
减肥药未来：与其暗示“我不饿”，不如糖来杀糖、脂来杀脂
2
被MNC看好的PAH，能成就默沙东的第二增长曲线吗？
3
双特异性T细胞结合剂（BiTE）最新临床动向及上市产品
