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5月18日，中国生物制药公司附属公司正大天晴宣布与Symphogen（施维雅子公司）签订协议，收购LAG-3单抗-Sym022。
正大天晴表示收购Sym022对公司发展具有重要战略意义
LAG-3属于验证成功的靶点，收购其可进一步丰富公司肿瘤管线
LAG-3可与现有产品/管线联合开发，协同增效
该产品已完成全球I期临床，收购其全球权益，进一步推进公司全球战略部署
Sym022是由Symphogen通过其Ligand's OmniAb 技术开发的，重组人源性抗LAG-3单抗，用于治疗实体瘤和淋巴瘤，美国/西班牙/法国/加拿大处于临床I期阶段。
2016.01.04与Baxalta（武田）达成许可协议，2018.04.09进入临床前，2018.05.03进入临床I期，2018.08.31终止Baxalta许可协议，2022.05.18与正大天晴达成许可协议。
LAG-3前世今生
LAG-3是一种可表达于多种免疫细胞表面的分子：活化的CD4＋/CD8＋ T细胞，Treg细胞，NK细胞；可从细胞表面脱落形成可溶形式，目前对于可溶性LAG-3生理功能知之甚少。
恶性肿瘤中，T细胞呈现进行性衰竭， 表现为抑制性免疫检查点表达不断上调，如：LAG-3表达上调。T细胞耗竭程度与抑制性受体表达水平相关。
LAG-3对T细胞功能有多种抑制生物学效应
CD4＋/CD8＋ T细胞表面上调的LAG-3可抑制其功能
LAG-3可抑制T细胞活化、增殖，通过升高IFN-γ，IL-2，TNF-α水平降低前炎症细胞因子反应
Treg细胞表面的LAG-3可能促进T细胞抑制
临床前研究显示，LAG-3负性调控T细胞增殖及记忆T细胞的形成
LAG-3的配体为MHCII及FGL1，通过配体-受体结合来发挥抑制效应T细胞功能，促进肿瘤生长、增殖、转移。
2021年AACR编号1625 Oral揭露LAG-3在黑色素瘤及胃癌/胃食管连接部癌组织样本中的分布
结果显示，共检测442个标本（256个胃癌样本，102个黑色素瘤样本，84个胃食管结合部样本），大部分都表达LAG-3，且无关于年龄、酒精摄入、种族、性别、吸烟状态、分期
相比黑色瘤/胃癌，胃食管连接部癌LAG-3表达水平似乎更高
LAG-3表达与肿瘤细胞上PD-L1表达弱相关，与PD-L1 CPS中等强度相关。
早期研究表明，单独LAG-3抗体抗肿瘤疗效较弱，所以它的定位在于联用，尤其是和PDX联合开发。2012年CANCERRESEARCH上发表了一篇文章：“PD-1＋LAG-3“可协同调控T细胞功能，共同促进肿瘤免疫逃逸。
小鼠研究显示，相较任意单一单抗（PD1单抗/LAG-3单抗），联用可以发挥更强的抗肿瘤作用。
说到此，不得不提，BMS公司开发的、全球首个获批上市LAG-3单抗-relatlimab，基于RELATIVITY-047的成功，今年3月18日获得FDA批准上市：联合纳武利尤单抗用于一线晚期黑色素瘤，成为继CTLA-4、PDX后，第三款验证成功的免疫检查点。
BMS成为首个且唯一一家同时拥有PD-1、CTLA-4、LAG-3三款成功商业ICI的制药企业，无愧为IO领域的领军者。
RELATIVITY-047是一项随机、双盲、全球、多中心、II/III期临床研究，探索“relatlimab＋纳武利尤单抗”vs”纳武利尤单抗”用于初治或不可切除黑色素瘤的疗效和安全性，主要终点BICR评估的PFS，次要终点OS，ORR，探索性终点PRO。
结果显示，相比纳武利尤单抗组，“relatlimab＋纳武利尤单抗”显著提高mPFS至10.1个月（vs 4.6个月），降低25%死亡/进展风险；提高12个月PFS率至47.7%（vs 36.6%）；3-4级TRAE发生率为18.9%。
横向对比黑色素benchmark-Checkmate-067-“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗“，疗效相近，拥有更优的安全性及给药便捷性。
RELATIVITY-047的坦途给LAG-3们注入希望，但这只是relatlimab星际征途的开始。截至今日，Relatlimab全球共布局37项临床研究（发起者为制药企业），1项III期，18项II期，10项I/II期，8项I期，用于黑色素瘤、胃癌、头颈癌、食管癌、肠癌、肝癌、NSCLC、肾癌等实体瘤及MM、淋巴瘤等血液肿瘤。
截至今日，全球共有38款LAG-3抗体，1款获批上市（Relatlimab），3款处于临床III期，10款处于临床II期，9款处于临床I期，15款处于临床前。
国际制药巨头BMS、罗氏、MSD、BI都参与进了LAG-3的竞争格局中，国内参与的企业有恒瑞、正大天晴、信达、科伦、复宏汉霖、康方生物等。
有单抗；有双抗，多数为PDX/LAG-3双抗，一家LAG-3/CTLA-4双抗；有三抗；有T-cell engager；有可溶性融合蛋白，是时候展示真正的技术了。
多数开发用于肿瘤治疗，只有GSK和Immutep做了差异化适应症，用于自身性免疫病的开发，像不像礼来开发的PDX（也是探索自免病），另辟蹊径。
临床III期
项目编号
特点
开发公司
拟开发适应症
favezelimab + pembrolizumab
固定剂量 FDC
MSD
肠癌
fianlimab
单抗
实体瘤、血液瘤
tebotelimab
PD-1/LAG-3双抗
MacroGenics/再鼎
实体瘤、血液瘤
临床II期
项目编号
特点
开发公司
拟开发适应症
BI-754111
单抗
BI
NSCLC等
DNV-3
单抗
浙江时迈
淋巴瘤、实体瘤
eftilagimod alfa
可溶性LAG-3融合蛋白
乳腺癌等多种实体瘤
EMB-02
PD-L1/LAG-3双抗
EpimAb
实体瘤
FS-118
PD-L1/LAG-3双抗
F-star
淋巴瘤、实体瘤
IBI-110
IgG4单抗
淋巴瘤、实体瘤
INCAGN-2385
Fc段工程化IgG1 单抗
Agenus
实体瘤、黑色素瘤
LBL-007
单抗
Leads Biolabs
实体瘤、黑色素瘤
leramilimab
单抗
乳腺癌、实体瘤
RO-7247669
PD-1/LAG-3双抗
罗氏
食管癌、实体瘤
临床I期
项目编号
特点
开发公司
拟开发适应症
ABL-501
PD-L1/LAG-3双抗
ABL Bio/Handok
实体瘤
GSK-2831781
增强ADCC单抗
GSK
银屑病/溃疡性结肠炎
HLX-26
单抗
淋巴瘤、实体瘤
IBI-323
PD-L1/LAG-3双抗
实体瘤
KL-A289
单抗
科伦
实体瘤
SHR-1802
大分子
实体瘤
Sym-022
单抗
Symphogen/正大天晴
实体瘤
TSR-033
人源化IgG4单抗
AnaptysBio/GSK
实体瘤
XmAb-841
CTLA-4/LAG-3
实体瘤
临床前
项目编号
特点
开发公司
拟开发适应症
619
单抗
3SBio
肿瘤
ABL-401
单抗
ABL Bio
肿瘤
AK-129
PD-1/LAG-3双抗
肿瘤
Ilgen
单抗
Ilgen
肿瘤
Harbin Gloria Pharmaceuticals
单抗
Harbin Gloria Pharmaceuticals
肿瘤
Shandong Fontacea Pharmaceutical-4
靶向LAG3-PD1
Shandong Fontacea Pharmaceutical-4
肿瘤
BJ-007
单抗
BJ Bioscience
肿瘤
CB-213
PD-1/LAG-3/HSA-targeted T-cell engager
Crescendo
肿瘤
ES-005
单抗
Elpiscience
NSCLC、HNSCC
GB-266
PD-L1/LAG3/LAG3三抗
Genor
肿瘤
IMP-761
IgG4单抗
免疫/代谢病
MIL-98
单抗
Beijing Mabworks
乳腺癌、淋巴瘤
REMD-813
LAG-3/PD-1双抗
REMD
肿瘤
TSR-075
LAG-3/PD-1双抗
AnaptysBio/GSK
肿瘤
YBL-011
IgG4单抗
Y-Biologics
肿瘤
