$长春高新(SZ000661)$ 前面介绍了生长激素儿童方面的9个适应症，现在学习生长激素成人方面的3个适应症，AGHD、成人短肠综合征和重度烧伤。AGHD，也称成人GH替代治疗.在赛增粉剂8个适应症、赛增水剂9个已获批适应症里，有一个适应症：用于已明确的下丘脑垂体所致的生长激素缺乏和经两种生长激素试验的生长激素显著缺乏，就是成人GHD。金赛的粉剂和短效水剂已经获批成人生长激素缺乏适应症（AGHD），长效金赛增AGHD目前处在三期临床，按照2022年3月1日施行的《中华人民共和国医师法》依据诊疗指南和询证医学下的是可以合理用药的。在此说明一下。
一、成人生长激素缺乏（GHD）指成人垂体前叶生长激素(growth hormone, GH)合成与分泌功能受到损害，GH完全或部分缺乏，并导致代谢紊乱。75~85%的AGHD患者伴有其余轴的垂体激素缺乏。
二、成人生长激素缺乏（GHD）发病阶段、病理及空间分析
（一）儿童期：男童0-16/17岁，女童0-14/15岁。
1.儿童期发病的GHD以特发性的孤立性GHD为主；
2.先天原因有下丘脑-垂体轴遗传缺陷和下丘脑-垂体结构性脑缺陷；
3.后天原因有围产期损伤、脑肿瘤（如颅咽管瘤、生殖细胞瘤以及垂体腺瘤）等。
儿童GHD的市场空间容量在前面的金赛药业生长激素12个适应症的市场空间（一）网页链接，提到是2.53-6.32万人。很多GHD患儿的家长通过GH治疗觉得孩子长到满意身高后就停药了。实际上生长激素缺乏是一个终身伴随的概念，就像近视眼要一辈子戴眼镜。儿童生长激素缺乏会延续到过渡期再到成人阶段，成为成人生长激素缺乏的部分来源。从空间容量上来说，这部分是存量。还有像小于胎龄儿（SGA）这部分孩子成长至学龄期亦容易出现认知障碍、学习能力下降等情况。成年后，他们之中将有很多人的成年终身高将低于正常人群的2个标准差。所以SGA患儿成人后也要及时检查。小胖威利综合征（PWS）的肥胖患儿必须终生使用GH治疗。同时通过学习知道，努南（NOONAN）综合征患儿有37%-45%的比例存在生长激素缺乏，ISS,SGA和PWS也有少量患儿存在着生长激素缺乏情况，所以对于实际的儿童到成人的需要GH治疗的存量保守大致应该5-10万。
（二）过渡期：儿童时期发病的GHD患者从青春期后期开始，到骨量峰值、完全成熟为止的阶段，集中在15-18岁，成人22岁之前的6-7年称为TGHD.
1. 过渡期TGHD有超过50%以上的儿童GHD会持续缺乏
2. 下丘脑垂体结构功能受损导致TGHD
3. 由于肥胖、糖尿病异常、糖代谢异常、多种激素缺乏、颅咽管等病变患儿导致TGHD
过渡期的青春期患者有30-50%会持续到成人成为AGHD.TGHD的市场空间容量没有准确的数字，按照综合分析来看人数和CGHD人数相当约在2.5-6.3万人之间。
（二）成人期：下丘脑垂体所致的生长激素缺乏和经两种生长激素试验的生长激素显著缺乏。（一般指22岁以后）
1. 成人期发病的GHD最常见原因是下丘脑-垂体肿瘤和(或)相关治疗后遗症，如垂体发育不良、接受过放射线的治疗、白血病造成的细胞浸润等都可以影响生长激素的分泌水平。
2. 外伤、创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中和中枢神经系统感染、席汉综合征（产后大出血导致垂体功能减退，一旦确诊需终生激素替代治疗）、肾上腺疾病、甲状腺疾病等都会导致严重的生长激素分泌水平不足。
3. 成人特发性GHD，没有找到明确的原因，就是没有器质性的病变即单纯的生长激素分泌不足。表现为非特异性，确诊较为困难。单次激发试验假阳性率较高，应进行两次才能确认。
4. 长期不良的生活方式、生活习惯导致生长激素部分缺乏或阶段性分泌不足。如患者长期熬夜深度睡眠不足，饮食不平衡、饮食结构不合理、摄入的蛋白质维生素微量元素不足，内分泌功能水平的失调，肥胖，运动少，日光照射不足等等都会导致生长激素紊乱缺乏或阶段性缺乏。GH每日分泌规律是呈现脉冲式分泌，昼夜节律通常于夜间慢波睡眠触发分泌峰，占每天分泌总量70%，在11点-1点和3点-5点两个时间段分泌量最高。所以夜间高质量的睡眠是生长激素分泌量的首要因素。
5. 社会心理因素。包括心理障碍，长期的工作、家庭压力，抑郁等心理情绪导致生长激素分泌异常。
6. 单纯的年龄增大，生长激素分泌量减少。GH分泌的终身规律是，正常成人30岁以后GH分泌呈指数下降，每10年下降约14%。到60岁时，只能分泌原来数量的25%。在数值上，20岁每天分泌约500微克生长激素，在40岁时200微克，而在80岁时数值就仅仅为25微克。随着年龄增长体内生长激素呈指数级下降，对人的身体组分、生殖、免疫、代谢、情绪等造成综合健康影响甚至疾病威胁，就需要对生长激素缺乏的患者进行生理性补充治疗，达到抗衰老的目的，提升生活质量。
这篇主要学习1-3点垂体及相关疾病引发的AGHD及空间，4-6点下篇学习生长激素与抗衰老多领域应用。
三、成人生长激素的基础作用和缺乏（GHD）临床表现
（一）GH通过GH/胰岛素样生长因子1(IGF-1)轴发挥生理作用，促进生长发育，对机体各器官组织产生广泛影响。
1.GH能促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发育；
2.GH还能调节物质代谢，对蛋白质代谢具有促进作用。
3.促进脂肪分解，并抑制外周组织摄取和利用葡萄糖，从而升高血糖，对糖起到代谢作用。
（二）成人GHD临床特征因起病年龄、病程、GH缺乏的严重程度和病因差异而表现不同。存在多种垂体激素缺乏时，可伴有其他垂体激素缺乏的临床表现。成人长期缺乏GH会引起如下改变。
1.代谢紊乱。身体成分改变，腹型肥胖，内脏脂肪增多，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，骨骼肌和瘦体重减少，容易发生胰岛素抵抗，皮肤薄而干燥。
2. 心脑血管风险增加。糖、脂代谢异常，颈动脉和股动脉粥样硬化斑块数量增多、颈动脉内膜中层厚度增加、颈动脉硬度增加、主动脉扩张性降低、左心室质量减少、射血分数下降以及左心室舒张期充盈异常。冠心病等心血管疾患风险增加，死亡率上升。
3. 骨量减少或骨质疏松症。骨量减少、骨密度下降和骨质疏松、骨折风险增加。生长激素治疗可提高骨密度和降低骨折风险。
4.生活质量降低.儿童期和成人期发病的GHD患者生活质量低于正常人群，表现为体力和精力下降，工作和生活能力下降，对体型不满及记忆力下降，情绪易低落，肌肉力量下降和运动能力降低。总体生活质量下降。
四、成人AGHD诊断和检查
(一）诊断
1．GH和IGF-1测定：GH或IGF-1仅用于筛查可疑GHD患者。当IGF-1水平≥0 SDS时，需对对临床疑似患者建议长期随访。对IGF-1水平<0 SDS的患者需要进行GH激发试验有助于确认成人GHD的存在。值得注意的是，对临床高度疑似者(如孤立性GHD伴垂体发育不全或异位神经垂体及颅脑放疗史)，检测准确性更高；对临床低度疑似者[如磁共振成像(MRI)未见鞍区异常且无其他垂体激素缺乏]，必要时需行2种不同GH激发试验进行确诊。
2．GH激发试验：
（1)3种或3种以上垂体激素缺乏是GHD强有力证据，无须重复激发试验，可直接确诊为过渡期GHD或成人GHD
（2）对器质性下丘脑-垂体疾病患者，存在≤2种垂体激素缺乏伴IGF-1水平<0 SDS时不能直接诊断成人GHD，建议进行GH激发试验以明确。
（3）激发试验金标准：国内诊断成人GHD的主要激发试验方法为ITT和GST。ITT是成人GHD诊断的金标准，建议采用GH峰值5 μg/L作为诊断切点。ITT应用受限情况下，建议采用GST或马西瑞林替代。这就是两种生长激素激发试验。（具体激发过程参见成人生长激素缺乏诊治专家共识2020）
（二）检查项目
五、成人AGHD治疗及效果。参照《成人生长激素缺乏诊治专家共识》（2020）和《激素补充治疗抗衰老技术规范化指南》（2017）
(一)成人GHD治疗目标：升高IGF-1水平，使其达到正常人群的性别年龄匹配的参考范围(-2.0～2.0 SDS)，改善成人GHD患者临床症状，减少相关并发症。增加肌肉含量，减少脂肪成分，从而提高机体各个器官、系统的功能，改善生活质量，达到抗衰老的目的。
(二)成人GHD治疗适用人群
rhGH治疗成人GHD可能带来诸多获益，如改善骨骼完整性、生活质量、身体成分、运动能力及一系列心血管指标等。对过渡期GHD患者推荐重新评估GH水平，对持续GH缺乏者在成人期继续进行治疗，对GH充足的患者实施长期监测，以期成年后获得身体成分、骨骼健康、生活质量和脂质代谢的长期改善。
(三)成人GHD治疗方法
1．药物种类：目前治疗成人GHD的rhGH根据用药频次分为短效(1次/d)和长效(1次/周)。根据剂型分为粉剂和水剂。短效rhGH需每日注射，是治疗依从性差的主要因素之一。长效隐针笔今年上市以后，我也准备使用长效金赛增，每天一次还是不方便，而且有时候还是会忘记打导致漏针。聚乙二醇重组人生长激素是长效GH水剂，于2014年在国内上市，积累了大量儿童GHD疗效及安全性数据。
2．治疗方案：成人GHD推荐不依赖于体重的个体化rhGH治疗方案（儿童采用个体化GH治疗方案），采用IGF-1作为剂量调整的指标。治疗从低剂量起始，逐渐增加剂量使IGF-1水平维持在与性别年龄匹配的参考范围内(-2.0～2.0 SDS)，综合IGF-1水平、临床反应和耐受性进行调整。
(1) 初始剂量：初始治疗剂量选择与体重无关，推荐结合年龄、性别及合并用药情况。对<30岁的非糖尿病患者，推荐rhGH初始剂量为0.4～0.5 mg/d时可能获益；对30～60岁患者，推荐初始剂量为0.2～0.3 mg/d；对年龄>60岁、肥胖、糖尿病和糖耐量异常患者(包括既往妊娠期糖尿病)，推荐初始剂量为0.1～0.2 mg/d。过渡期GHD患者重新开始rhGH治疗时，起始剂量可考虑采用原使用剂量50%。（《成人生长激素缺乏诊治专家共识》）
重组人生长激素1次/D，1-2IU/次。皮下注射。老年人可以从更小剂量开始（1次/D，0.5IU/次）根据患者临床症状的改善情况、药物不良反应以及胰岛素样生长因子（IGF-1）水平进行剂量调整，使胰岛素样生长因子水平始终处于对应年龄正常范围内。（《激素补充治疗抗衰老技术规范化指南》）
(四) 成人GHD治疗费用
按照共识AGHD保守平均每天剂量0.1-0.2MG长效水剂，每天费用48-96，人均年费用为17520-35040；
按照指南AGHD保守平均每天剂量0.5-1IU短效水剂，每天费用17-34元，人均年费用为6205-12410；
综合看，以人均1IU计算，短水年费用在12500元，长效年费用在25000元。
七、治疗长期获益
rhGH治疗可改善成人GHD患者临床症状及减少相关并发症的发生。
(一)改善身体组分与运动能力
rhGH治疗对成人GHD患者身体成分和运动能力具有显著临床获益。GH能增强脂解作用，显著降低皮下及内脏脂肪组织含量，临床获益可从初始治疗6个月开始延续至治疗结束。肌肉合成增加可增强体力，改善运动能力。成人GHD患者瘦体重有所下降，治疗后瘦体重会增加，肌肉质量和握力也会恢复。近期研究观察到，rhGH治疗可改善患者身体组分和运动能力。964例成人GHD患者经rhGH治疗4年后，年轻患者(28～47岁)BMI增长与正常人群相似，中老年患者(48～67岁)BMI增长明显偏低；在全年龄组中，正常人群腰围平均增加了约4 cm，而成人GHD患者腰围几乎没有变化，2组间存在显著差异。
(二)降低心血管风险
rhGH治疗可改善成人GHD患者多种心血管功能及代谢指标(包括内皮功能、炎症性心血管生物标志物、脂蛋白代谢、颈动脉内膜中层厚度和心肌功能等)，尽管有增加胰岛素抵抗的风险。回顾性研究显示，与正常对照人群相比，未行rhGH治疗的成人垂体功能减退症患者的死亡率、心肌梗死和脑血管事件发生率均增加；前瞻性研究发现，长期rhGH治疗(平均疗程5年)的成人垂体功能减退症患者的死亡率与正常对照人群相似，心肌梗死发生率下降。rhGH治疗还能改善血脂水平、促炎细胞因子、左心室质量、心室间隔、舒张功能和每搏输出量指数等。
(三)增加骨骼质量
成人GHD患者存在骨密度降低和更高的骨折风险。rhGH治疗可显著改善骨骼质量，增加骨密度，然而效果受性别、年龄和治疗时间的影响。治疗12个月后双能X线骨密度仪(DXA)测量的骨密度未见明显增加，18～24个月后骨密度可增加4%～10%。rhGH治疗对髋部骨密度的影响可能于5年后趋于平稳，总骨密度于治疗10年后可继续增加。骨量减少患者采用rhGH联合双膦酸盐治疗可降低骨折风险。然而，仍需大规模研究来评估治疗对骨折风险的影响。
(四)提高生活质量
rhGH治疗可提高成人GHD患者生活质量，改善情绪和精神状况，增强自信心。一些研究表明，rhGH治疗6个月后，生活质量可得到改善。也有研究发现，生活质量水平在rhGH治疗最初3个月内得到改善，大部分改善在治疗1年内发生。与未经治疗患者相比，接受rhGH治疗者的某些生活质量指标可持续获益。生活质量的改善程度通常与初始病情程度呈正相关，与IGF-1水平改善程度无关，与GHD病因不相关。
八、治疗的长期安全性
(一)糖代谢紊乱，伴有糖尿病、肥胖以及有妊娠期糖尿病或糖尿病家族史的成人GHD患者，在治疗起始和维持阶段使用低剂量rhGH(0.1～0.2 mg/d)更恰当。如治疗期间糖尿病恶化，需要增加降糖药物剂量，或停止rhGH治疗并在考虑恢复rhGH治疗前优化降糖方案。
(二)肿瘤再生/复发，美国FDA批准成人使用rhGH替代治疗中，将活动性恶性肿瘤列为禁忌证。在成人rhGH替代治疗开展20多年后，无明确证据表明成人rhGH替代治疗会增加恶性肿瘤风险或加速下丘脑-垂体区域肿瘤的复发。
九、关于AGHD空间容量
目前国内没有关于成人AGHD的发病率详细资料，按照《成人生长激素缺乏症诊治专家共识2020版》专家预估发病率在2/10000-3/10000,这里面包含了GHD和TGHD的延续到成人的数据，按照目前国内人口总数14亿多，AGHD的总量在28万-42万。按照人均治疗费用，（1-3点）的AGHD市场空间容量预计在50-100亿。
有很多朋友说，对成人市场非常看好，怎么才这么小的量呢？需要说明的是，这个量是几乎需要终生治疗的量，是存量。第4-第6点抗衰老综合领域的市场空间容量下篇探讨，不足和遗漏之处请大家多多批评指正，共同学习！
参考资料：
1. 中华内分泌代谢杂志
2. 《成人生长激素缺乏症诊治专家共识2020版》
3. 激素补充治疗抗衰老技术规范化指南2017
4. 生长激素与生长激素治疗，王德芬王伟1998
5. 过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识2020.6
6. 儿童体格发育评估与管理临床实践专家共识 2021.3
7. 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议2013