中国Biotech的全球创新之声
原创 医药魔方 2024-03-28 08:32 江苏
2023年是中国Biotech继续在全球医药市场打响名声的一年，不管是大额授权交易频现的ADC赛道，还是创新成果层出不穷的国际舞台，均可以看到中国Biotech的身影。在全球化开发的趋势之下，中国创新药物加入国际市场竞争已是必然之势。自2023年至今，陆续有多款国产新药获得FDA的通行证，这皆是中国药企的创新能力逐渐获得国际认可的证明。而打入全球市场，也意味着能收获更高的商业回报，泽布替尼、呋喹替尼等产品的销售表现足以说明这一点。中国药企的创新声音在不断传向全球，而以创新药/创新技术为支点的中国Biotech在这个过程的推动中功不可没。昨日，亚盛医药发布2023年度业绩，再次直观地呈现了其商业化成果和研发管线的重要进展，尤其是在全球化开发上取得的成绩。中国Biotech的创新之声将愈加响亮。奥雷巴替尼：打造全球创新版图的先行棋
去年，亚盛医药连续第6年参加ASCO会议，携多款产品的研究成果亮相国际舞台，向全球药企展现了中国创新药头部Biotech的创新力量。其中，打头阵的自然是亚盛为等待十年之久的中国慢性髓细胞白血病（CML）患者带来的“及时雨”——奥雷巴替尼（商品名：耐立克）。耐立克所面向的人群是对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的CML慢性期（CML-CP）成人患者，这是其加入全球市场竞争角逐战的基本盘。今年年初，耐立克被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）CML指南，国际权威指南的认可为这款产品后续的全球化开发提供了助益。上个月，耐立克顺利获得FDA批准开展一项针对CML-CP成人患者的全球注册性III期研究，向其国际化之路迈出了具有里程碑意义的关键一步。作为一款中国自主研发的原创1类新药，更广的耐药性覆盖面和更高的安全性是耐立克攻入全球市场的底气。耐立克治疗对Ponatinib（泊那替尼）或Asciminib耐药的CML患者的I期研究结果已连续两年亮相美国血液学（ASH）年会。数据显示，在既往接受泊那替尼治疗后失败的CML-CP患者中，达到完全细胞遗传学反应（CCyR）的比例为53%（8/15），达到主要分子学反应（MMR）的比例为38%（6/16）[1]。这意味着耐立克具有克服三代TKI泊那替尼耐药性的潜力，可以进一步解决耐药人群的治疗需求。此外，耐立克具有良好的安全性，其导致心血管事件的风险较低，而这类不良事件是限制泊那替尼市场爆发力的重要原因。在临床需求仍未满足和患者基数以每年1%速度增长的情况下，CML的市场规模也在持续扩张。据Credence Research预测，未来8年（2024-2032）CML市场的复合年增长率约为5.44%，市场规模将从2023年的78亿美元增长至2032年的120亿美元[2]。TKI药物作为其中的主要贡献力量，未来的市场空间不容小觑。这也意味着，具有BIC实力的耐立克有望为亚盛医药持续创造可观的收入。全球白血病领域已上市的TKI
注：医药魔方整理在解决了CML领域的燃眉之急之后，亚盛医药正在努力攻克另一类常见白血病——急性淋巴细胞白血病（ALL）。2023年8月，亚盛医药启动了耐立克联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性（Ph+）ALL患者的注册性III期研究，并选择了伊马替尼作为对照组。值得注意的是，耐立克联合维奈克拉和地塞米松治疗新诊断Ph+ ALL患者的I/II期研究也取得了积极结果，展示了Ph+ ALL进入“无化疗”时代的可能，被认为在该领域去化疗方案中具有核心的治疗地位。在今年1月举办的血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会上，有多位专家表示，在Ph+ ALL领域的临床实际应用中，耐立克已经呈现出令人惊艳的疗效，随着疗效和安全性数据不断被验证，耐立克有望成为初治Ph+ ALL患者的标准治疗方案；此外，作为强效三代TKI，耐立克在Ph+ ALL患者中的疗效更好，有望实现该领域的“减化疗”甚至是“去化疗”。目前，ALL领域仅3款TKI获批上市，包括伊马替尼、达沙替尼和泊那替尼。据Precedence Research预测，2023-2032年ALL市场的复合年增长率约为10.25%，市场规模将从2022年的31亿美元增长至2032年的83亿美元[3]。作为一款具有BIC优势的创新产品，耐立克有望从中攫取更大的市场份额。APG-2575：展现全球BIC开发实力的重磅产品
自两年前上市至今，耐立克已然一步步成为血液瘤领域的重磅产品，也帮助亚盛医药进入了创新药行业的全球视野。不过，耐立克只是亚盛医药为丰富其全球创新版图下的第一步棋，而下一款重磅产品已蓄势待发。亚盛医药竭力打造的Bcl-2抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）目前已进入III期阶段。该产品有望覆盖慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）和骨髓增生异常综合征（MDS）等多种血液恶性疾病，完善其血液瘤布局版图。APG-2575的首发适应症是血液瘤的兵家必争之地——CLL。在BTK抑制剂的推动下，2022年CLL市场规模已达到100亿美元[4]。但BTK抑制剂存在耐药性和需终身用药等局限性，临床上仍需要创新的治疗手段，而Bcl-2抑制剂的出现给CLL的治疗带来了新的希望。目前，BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂的联用组合是公认的CLL治疗极富希望的出路。不过，Bcl-2靶点的开发难度较大，近30年来仅维奈克拉一款产品上市。但维奈克拉的安全性隐患不容忽视，其肿瘤溶解综合征（TLS）发生风险一直备受关注。因而，业内始终在期待更具优势的新一代Bcl-2抑制剂问世。APG-2575的开发进度在Bcl-2抑制剂赛道中处于第一梯队，并且已在临床研究中显示出其差异化优势——低TLS风险和便捷的每日递增给药方案，既降低了毒性又可以快速达到治疗剂量。亚盛医药预期今年内在中国提交APG-2575单药治疗复发/难治性CLL的上市申请，此外APG-2575联合BTK抑制剂阿可替尼治疗初治CLL患者的全球注册III期临床于去年获CDE批准。通过注册II期临床迅速上市，抢占复发/难治性CLL市场，进而通过联合用药冲击一线正是亚盛医药就APG-2575制定的临床开发策略。与此同时，亚盛医药也在推进APG-2575的全球临床开发，去年该品种获FDA批准开展一项全球注册III期临床试验，用于治疗经治CLL患者。虽然全球多中心临床已成为国产创新药走出国门的重要一环，但真正有能力且有魄力行动的企业仍在少数。耐立克和APG-2575的全球临床开发工作双双推进，既彰显了亚盛医药主动加入国际竞争阵营的决心，也展现了其产品创新及全球化临床开发的实力。FIC产品接棒，为全球创新版图持续造血
作为一家面向全球的创新药企业，亚盛医药一直致力于打造具有first in class（FIC）和BIC潜力的产品管线。除了BIC产品耐立克和APG-2575，亚盛医药管线中的其它在研产品亦值得关注。Alrizomadlin（APG-115）是一款具有全球FIC潜力的MDM2-p53抑制剂，目前，亚盛医药正在全球开展多项APG-115单药或联合治疗实体瘤及血液肿瘤的临床研究，并且已在儿童肿瘤患者中启动临床试验。该药物也可与APG-2575联用触发合成致死机制杀伤肿瘤细胞。APG-5918是一款针对表观遗传学新靶点胚胎外胚层发育蛋白（EED）的潜在FIC小分子抑制剂。目前，APG-5918治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤的I期临床试验已在中国和美国获临床试验许可，同时贫血相关适应症的临床试验也获得中国临床试验许可。APG-2449是一款靶向粘着斑激酶（FAK）、间变型淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可作为高效ALK/ROS1抑制剂或FAK抑制剂与化疗药物或靶向药物联合用药，以解决耐药问题。APG-1252通过靶向抑制Bcl-2和Bcl-xL起到恢复细胞凋亡的作用，单药应用或与其它抗肿瘤药物联用均有不错的疗效。目前，全球共4款临床在研Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，APG-1252的开发进度处于第一梯队。总结回顾亚盛医药在2023年的表现，凭着两款BIC产品冲锋在前，从国内竞技场走向了国际舞台，向全球展现了中国头部创新药Biotech的力量。这与亚盛医药始终坚守全球创新策略密不可分。在竞争激烈的肿瘤领域，创新已是必然之路，但如何创新、能否坚持创新、创新又是否正中临床需求靶心，是研发端始终要考虑的关键问题。“从0到1”的源头创新之路充满未知和风险，但有收获便甘之如饴。接下来这条“从1到10”的持续发展之路，虽未必更加容易，但必将更加从容。