礼来和信达，还有什么新梦想？
原创 DEE 2023-10-26 17:56 发表于浙江
前言
2012年，礼来亚洲基金（LAV）相中了成立没多久的信达生物，领投了其B轮融资。在LAV下场以及信达PD-1单抗出色的潜力等多种因素促使下，2015年3月，信达和礼来达成了第一次合作，直至今日，双方共计达成了五次合作。现在来回看双方的这五次合作，似乎也正是中国创新药从前至今的诸多梦想的真实写照。01跌宕的PD-1，消失的双抗...
得失相伴的四次合作
第一次和第四次牵手：PD-1本土和国际化之梦双方的第一次牵手和第四次牵手都和PD-1单抗有关。礼来和信达的第一次牵手是在2015年3月，根据合作协议，双方将在中国共同开发和商业化包括信迪利单抗在内的肿瘤药物，礼来将向信达生物支付5600万美元首付款，以及高达4亿美元的里程碑付款。三年以后，双方的第一次合作取得了质的进展，2018年12月27日，信迪利单抗注射液成功在国内上市。虽然信迪利单抗不是第一款国内PD1，但是却是第一款纳入国家医保目录的PD1，在2019年的医保谈判中，通过大幅降价64%成功进入医保。双方的第四次牵手承载了达伯舒真正实现出海的愿景。2020年8月，礼来以2亿美元的预付款和8.25亿美元的潜在里程碑付款的价格获得了信迪利单抗在中国以外地区的权利。当时国内的PD-1同质化竞争已经过于严重，出海便成为了寻找增量最好的途径，因此，信迪利单抗在当时一举成为国内创新药BD的风向标之一。而在FDA对ME TOO药物审核逐渐缩进的背景下，信迪利单抗出海并不顺利。在FDA 2022年2月10日召开的ODAC会议上，绝大多数专家认为（14:1），信迪利单抗药补充临床试验才能获得批准。于是，双方的第四次合作逐渐变得摇荡，2022年11月1日，礼来在递交的2022年三季度SEC文件中宣布与信达生物在2020年签订的授权合约终止，将信迪利单抗在中国区以外地区的全球权益交还给信达生物。尽管礼来退回了信迪利单抗的海外权益，但仍持有信迪利单抗的中国区权益，可以说第一次合作是成功的，但第四次合作暂时是告一段落了。第二次牵手：双抗之梦第二次牵手是在2015年10月12日，双方达成了3款双特异性抗体药物的全球开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元，是当时国内创新药金额最大的一次国际合作。三款双抗分别为IBI-318（PD-1/PD-L1）、IBI-319（PD-1/4-1BB）和BIB-321（PD-1/TIGIT），均是基于PD-1开发，可见当时信达想围绕PD-1靶点实现多点开发。
礼来与信达合作的三款双抗，整理自信达近三年年报回顾信达近三年的年报可以发现，IBI-318截至2020年已经浩浩荡荡开了四个临床1期研究，适应症分别是小细胞肺癌、NK/T-细胞淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌、前导性/辅助性肝细胞癌，而在2021年年报中却已经搜寻不到IBI-318的身影了。IBI-319在2020年IND获批，2021年进入临床1期，适应症为恶性肿瘤，而在2022年年报的管线进展中消失，IBI-321也是同样如此。双方的第二次合作，在酝酿了6年后，基本宣告结束。不过从信达2023年中报来看，仍有5款双抗在研，且均已进入临床阶段，靶点也不再是单一的基于PD-1开发，如IBI334是EGFR/B7H3双抗，IBI389是CLDN18.2/CD3双抗，礼来和信达是否还有可能在双抗上再次牵手？第五次牵手：产品矩阵之梦双方的第五次牵手是2022年3月。在这次合作前，双方之间还有一个小插曲，2021年12月，礼来对外透露将收缩在中国的PD-1销售团队，自2022年1月1日起，信迪利单抗的销售全部转回给信达生物。然后就是3个月后，礼来送给了信达一份礼物。信达生物从礼来处获得了雷莫西尤单抗、塞普替尼在中国的商业化权利，以及Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。
信达部分已上市药物，截图自信达半年报其中，雷莫西尤单抗、塞普替尼已经上市，大大丰富了信达的商业化产品矩阵。另一款BTK抑制剂pirtobrutinib也在早几天被CDE纳入优先评审，单药适用于既往接受过布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。以上分别提到了礼来和信达第一、二、四、五次牵手，可以算是一半成功，一半失败。而没有提及的第三次合作，在「减肥药」风口下，很有可能成为信达跃升的重要武器。02第三次牵手：减肥药王梦
信达近期的股价回暖很明显，一定程度上来说也要得益于最近减肥药的风。礼来和信达的第三次牵手是在2019年8月，信达生物从礼来处获得IBI362（玛仕度肽）在中国开发和商业化的权利。糖尿病一直以来是礼来的优势板块，这也注定了IBI362有很大的想象空间。IBI362是一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，利用脂肪酰基侧链延长作用时间，从而允许每周给药一次。并且除了可以通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，也可透过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。目前正在开发四个适应症，一是肥胖或超重（6mg），二是肥胖（9mg），三是2型糖尿病（6mg），四是NASH。
IBI362研发进展，截图自信达半年报IBI362是全球首个进入临床III期的GLP-1R/GCGR双靶激动剂。今年上半年信达公布了IBI362 9mg治疗肥胖患者的临床2期数据，高剂量（9mg）组患者在治疗24周后，减重幅度相较于安慰剂组达到15.4%，体重降低接近30斤，以非头对头的形式超越了司美格鲁肽的减重效果，48周的减肥数据将在下半年读出，临床3期试验将在近期启动。IBI362 6mg治疗超重或肥胖患者以及2型糖尿病患者已经推进至临床三期，并且都已经完成了受试者入组。减肥适应症预计将在近期提交NDA，最快会在2024年底上市。
GLP-1类药物市场规模预计，截图自中信证券根据中信证券测算，中国GLP-1受体激动剂类减肥药的市场规模预计在2025年达到约54亿元。信达为了IBI362即将到来的商业化也是做了充足的准备，在港股成功募资23.56亿港元，其中30%的资金拟用于IBI362。在资金充足和获批时间有一定优势的情况下，不知道IBI362能否成为信达业绩逆转的重要武器。SUMMARY
小结
信达和礼来的五个梦想，从目前来看算是3个实现，2个破灭。而信达在这长达8年的合作以及行业的磨练中，成功筑就了一套属于自己的销售秘籍。目前信达的销售团队已经超过了3000人，在国内biotech中是数一数二的存在。从双方的合作模式变迁，也能从侧面印证这一点。在信迪利单抗合作的后期，礼来已经基本把国内的销售都交给了信达，第五次合作礼来也是直接把即将在国内上市的产品的销售交给了信达。回看这五次合作，我们能看到中国创新药一步一个脚印走到现在的缩影。那么，在跨国药企和国内创新药企重磅合作不断刷屏的当下，礼来和信达何时才会达成第六次合作？