CD47抗体发展历经到第三代潜力无限，来佐利单抗有望成为BIC
2009年，斯坦福大学Weissman教授发表了两篇文章在同期Cell上，他的团队发现，“几乎所有的癌细胞都会在表面表达出高水平的CD47分子。CD47分子与巨噬细胞表面的名为SIRPα的蛋白质结合，抑制它们杀死癌细胞的能力。” 这一发现启发了科学家们，随即想到可以利用CD47抗体，来阻断“别吃我”的信号，从而激活巨噬细胞，杀死癌细胞。
CD47抗体从最早发现直到现在，经历了不同发展的过程。
第一代最著名的CD47单抗magrolimab，出现了“红细胞凝集”和“跟红细胞较强结合”的问题，易引发贫血等副作用。
第二代CC9002、SRF-231、信达IBI188，避免了体外红细胞凝集，但仍可与红细胞结合，临床采用预激给药策略来降低红细胞毒性。
第三代以来佐利单抗（lemzoparlimab，又称TJC4）为代表，包括其他的天境生物AO-176、康方生物AK117，可以在不引起红细胞凝集的基础上，通过各种手段降低与红细胞的结合。
CD47已成为肿瘤免疫治疗领域最有潜力的明星靶点之一。我国包括天境生物、信达生物、康方生物、再鼎医药和宜明昂科在内的多家制药公司都在开发以CD47为靶点的项目。目前的开发竞争相较PD-1/PD-L1而言尚不激烈，仍有很多可能的空间。特别是在研究CD47的多药联合方面，很多开发者进行了多种双抗尝试，如CD47与CD20、PD-1/PD-L1等，以及双功能融合蛋白的开发。
由于在第一代CD47抗体magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（SUSARs）出现明显的不平衡。2022年1月25日，FDA部分暂停了吉利德的CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究，CD47抗体其他临床研究则不受影响。
在这种背景下，包括天境生物的来佐利单抗和康方生物的AK117在内的新一代CD47抗体的价值更加凸显。
为什么来佐利单抗在红细胞上有低亲和力？据天境生物转化医学负责人王正毅博士介绍，天境生物在抗体早期筛选过程中使用了两个特殊策略：
一是通过噬菌体展示的方式寻找CD47的单抗；
二是通过负向筛选，找到低亲和力或基本不结合红细胞的CD47单抗。
在约200个CD47结合阳性克隆里发现了唯一的一个，同时在这个基础上进一步做亲和力成熟，来增加它对于CD47抗原的亲和力，最终得到了侯选抗体——来佐利单抗。
在红细胞凝集试验、红细胞结合试验中，发现来佐利单抗结合红细胞很低。早在1994年就有研究组对红细胞上的CD47糖基化修饰做了研究，发现去糖基化处理后CD47的分子大小发生明显变化，提示在红细胞确实是有糖基化的修饰。
由此推测，可能是这些糖基化修饰导致来佐利单抗与红细胞上的CD47结合受到了一定影响。
天境生物转化医学负责人王正毅说，“为了解决这个问题，我们做了一个实验，用去糖基化酶来处理红细胞，然后来比较来佐利单抗及对照抗体magrolimab对于处理和不处理的红细胞结合能力的影响。结果发现，红细胞经去糖基化处理后，来佐利单抗的结合明显增加，而对照抗体没有太大的变化，说明红细胞上CD47的糖基化修饰特异性地影响了来佐利抗体的结合。可以发现，如果红细胞切糖后，结合性明显增加。提示糖基化修饰只是针对来佐利单抗而有独特的存在。”
截至2021年12月31日，天境生物进行的多项临床研究表明第三代CD47抗体来佐利单抗具有良好的安全性。超过180名患者的治疗数据，来佐利单抗无需预激给药、无抗原“沉没效应”，在骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓细胞白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗中显示出抗肿瘤活性。
同时，来佐利单抗在实体瘤中也展现了初步的疗效信号，强大的抗肿瘤活性，最小程度的红细胞结合，成为来佐利单抗与其他已知的CD47抗体最大的不同。
未来CD47更重要的前景是药物的联合
近几年，CD47在血液肿瘤领域应用非常广泛，当下更热点的领域是AML和MDS，包括骨髓瘤。
原因可能是，AML和MDS目前缺乏特别有效的治疗药物，整体治疗领域的进展落后于其他领域。在AML和MDS里，CD47表达比较高的AML整体的预后相对更差，提示高水平的CD47表达整体对髓系肿瘤来说，预后是不良的。
此外，现在临床试验很少选择CD47单抗做二期研究，更多的是跟目前的一些药物，特别是阿扎胞苷联合使用，来治疗AML或者是高危的MDS。
在AML里应用阿扎胞苷后，会增加整个对肿瘤的“eat me”信号，同时与CD47“Don’t eat me”结合后，有更好的吞噬效应。加入不同浓度的magrolimab，同时联合不同浓度的阿扎胞苷后，共同作用下，对AML细胞吞噬作用最强烈。
在血液肿瘤里的骨髓瘤方面，通过临床前研究，骨髓瘤的CD47表达明显高于正常细胞的表达，另外CD47单抗联合硼替佐米或者来那度胺，都能够显著增强对骨髓瘤的抑制效应。现在正在开展的是CD47单抗的联合研究——两药或三药联合，联合研究基本覆盖了国内所有的二代药物。这个研究正在入组中，数据十分值得期待。
目前大家最关注的还是CD47的安全性问题，前期信达研究的时候同样碰到了贫血副作用，特别是对急性溶血的问题。
对于如何从基础研究的技术层面，来优化减轻药物相关的贫血事件这一非常重要的问题，北京协和医院血液内科主任医师李剑给出了两个策略：
第一，用小剂量，在衰老的红细胞里，CD47的表达相对较高，这也是红细胞衰老过程中被清除的一个非常重要的机制，通过小剂量（1mg/kg）预激，使得衰老的红细胞被快速清除，之后再给予新形成的红细胞，整个CD47的表达相对比较少，通过这样一个预激效应和逐渐的剂量爬坡效应，能够减轻CD47单抗相关的溶血问题。
第二，优化改造结构，减弱CD47单抗和红细胞的结合，包括抗体的融合蛋白、联合双抗、CD47联合PD-1单抗、现在做的CD47联合CD20的双抗等等，也有医学材料的进展，把药物包在纳米颗粒里，转移系统能够减少跟红细胞的结合，通过更靶向的运输，实现对肿瘤的杀伤效应。
总结来看，CD47在免疫肿瘤里面有非常好的前景，特别在血液肿瘤里治疗最困难的TP53突变组，在髓系的肿瘤里，包括MDS和AML。
临床的数据显示，单药是有效的，但未来更有前景的是药物的联合，包括跟阿扎胞苷的两药联合，以及跟阿扎胞苷和维奈克拉的三药联合，特别是只做一些亚群，比如TP53突变的亚群，可能会有潜在的更好的获益，当然还包括现在CD20和CD47的联合使用等等。这些都是未来临床上能够充分开展的一些研究，对拓展整个CD47的临床应用，以及提高它的疗效都是非常重要的一部分。
专家们对CD47未来发展的畅想
关于CD47的市场价值，华泰证券研究所大健康研究组负责人代雯认为，目前，CD47确实是全球市场上研究的最热的靶点之一。在研CD47相关产品主要分为CD47单抗和双抗、SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体等。从整个的竞争格局上来看，国内企业天境生物、恒瑞医药、信达生物等均有布局。总体来看，由于CD47靶点在血液肿瘤上的效果更明确一些，而血液肿瘤海外市场比国内更广泛，本土药企寻求机会积极出海较具意义。
李剑博士则表示，目前MDS（骨髓增生异常综合征）和AML（急性髓性白血病）的临床需求仍非常迫切，而CD47正最有望满足在此些领域的急切需求，前景明朗。CD47未来发展方向仍然是联合治疗，未来非常重要的就是跟什么药联合更好，到底是跟AZA，还是跟其他的靶向药物做联合，怎样能获得最好的效果。
对于大家比较关心的CD47抗体在实体瘤方面的临床潜力，傅阳心教授表示，以来佐利单抗为例，它和红细胞的结合减少，但对其他的非肿瘤细胞结合怎么样？在器官里结合是不是也降低？换句话说，是不是肿瘤表达的分子相对比较特殊？都是值得深入探讨的问题。
对于哪一类靶向药物有可能跟CD47抑制剂有协同作用？哪一类靶向药物对这个结合更有指导意义？张剑博士表示，首先，有些增强免疫的相关制剂，同时具有一些细胞通路的抑制过程，未来可以作为包括肠癌等其他开发的方向。其次，巨噬细胞的一些天然免疫和T细胞诱导的免疫过程相关，因此在这方面我们可以将视野更开阔一些