前言
2024年，创新药投资的风口正在小心地移向小核酸药物赛道。但没有只看这个方向的。”医药领域投资分析师小A说。
中国创新药行业投资机构可能都不太想错过这个风口：2023年后半年，中国小核酸领域的融资动态频繁，仅2023年11月1日当天，就有舶望制药、浩博医药两家siRNA药物领域的中国药企完成了共计超过4亿元人民币的A轮融资。
但也没有任何一家行业投资机构敢“ALL IN”小核酸：毕竟即便是小核酸药物的顶尖药企，亏损也迟迟未能收窄，营收回报更是遥遥无期。
这个并非新兴的狭窄赛道在不同的场合被反复提及，被Old money与新锐投资人同时看好。这并不单是因为多家中国的新兴小核酸药企在刚刚过去的岁末年初之时与跨国药企达成合作，创下了41亿美元的巨额交易记录，也是因为全球制药巨头诺华的小核酸药物英克司兰钠（Incrasiran）突破了“罕见病”的枷锁，成为“半年打一针”的降血脂新宠，验证了小核酸药物的盈利可能性。
更重要的是，在小核酸领域，巨头与新秀的差距并不遥远，中国创新药也并未落在后面。
01 小核酸的前世今生
尽管DNA存储着人类的遗传信息，但是想要实现DNA的功能，需要DNA转录成mRNA来指导人体蛋白质的生产。而小核酸药物所靶向的，正是携带了致病信息的mRNA。小核酸药物进入细胞后，会与这些可能产生有害蛋白质的mRNA配对，再引导降解酶”销毁“mRNA，从而阻止有害蛋白的产生。根据小核酸药物的形态或功能划分，可以划分出反义寡核苷酸（ASO）药物与小干扰RNA（siRNA）药物等不同类型。
尽管对于小核酸药物的研究历史已不下40年，但在前30年内，小核酸药物，特别是siRNA药物的研发进展长期停滞不前。
这是因为尽管目前小核酸药物已超长的药物半衰期为傲，但在正常情况下，小核酸在人体中能够存在的时间只有几分钟，然后就会被迅速代谢降解。并且小核酸药物本身并不具有针对特定器官和组织的靶向性，也就是说，药物会扩散全身，影响疗效与安全性。同时，由于小核酸药物分子量大，难以穿透细密的细胞膜，却又必须进入细胞核中才能起到作用，也带来了药物设计层面的成药性难题。
ASO药物尚且能够通过基础的结构修饰少量进入目标细胞核发挥不充分的药效，siRNA药物则完全依赖专门的递送系统对小核酸加以保护，并帮助其突破细胞膜的阻隔。
好在与一众核酸药物密切相关的递送技术突破在本世纪初得以实现，小核酸药物也得以乘此东风快速升级。
由于小核酸药物的药理特殊，可以解决诸多传统治疗手段无法解决的疾病，目前已上市的小核酸药物普遍聚焦于罕见病领域，仅有英克司兰钠取得了“降血脂”的大适应症。
02 未见成功，先见内卷
中国小核酸药企密集诞生于2020年前后。2023年11月1日完成由国投招商领投，华盖资本、元希海河基金、老股东三一创新投资跟投的3亿元人民币A+轮融资的舶望制药成立于2021年4月；2023年12月初宣布完成由腾讯投资、元生创投领投的超8000万美元（近6亿元人民币）A+轮融资；聚焦ASO药物开发的思合基因则诞生于2021年11月。
赛道已经隐隐有了“内卷”的局势。
成立于2022年的小核酸药企时安生物创始人杨志伟博士对这一局面抱有谨慎的乐观态度。
他曾在此前的采访中表示，随着经济变冷，投资降温，也不会有太多的小核酸同类靶点品种被拿去做临床试验，因此以后内卷的情况可能没有想象中那么严重。但技术平台不完整，没有核心原创能力的公司或许要经历一波大浪淘沙的过程。过去2-3年国内有很多公司在研发PCSK9等靶点的小核酸药物，可到今天为止，能够进入把PCSK9推进到IND的公司还只有1-2家。这一结果无论从数量还是进度上，都没有原来大家预期的那么乐观。小核酸创新药的研发难度比大部分人的预期要高出很多。
网页链接{创新引领，高效务实 | 时安生物创始人杨志伟博士访谈}
一位行业分析师认为，决定一家小核酸药企公司成败的关键还是其拥有的平台技术。“到最后，大家拼的是平台，能够和其他药企达成合作，也得看你有没有自己独特的技术平台。”
就现状来看，能够突破肝靶向桎梏的siRNA递送技术就并不完备。目前所有已上市的siRNA小核酸药物的适应症都绕不开肝脏，即便是以降血脂为适应症的英克司兰钠，也是通过靶向在肝脏表达的PCSK9。这并非是小核酸药物本身理应如此，而是因为原研药企Alnylam现有的药物递送系统完全基于肝脏靶向，能且仅能将药物引导至肝脏。
投资人B表示，在他看过的中外siRNA药物研发企业中，掌握siRNA药物肝脏外靶向递送技术的药企不多，目前有中国siRNA药企实现了肾脏靶向，但距离完全成药，还有一些距离，起码这几年内看不到上市的可能性。
因此他也对中国的小核酸产业发展表达了一定程度的乐观：除了少数几家头部公司，其他人都站在同一起跑线上，机会是非常大的。
03 小核酸药物的“水土不服”
在诺华中国对英克司兰钠在博鳌乐城完成首批注射的新闻稿中，引用心血管专家共识，用“血脂疫苗”来作比，突出其“半年注射一针，超长效降血脂”的比较优势。‘
微境生物CEO谢雨礼博士曾在药时代第三届CMC大会中这么介绍英克司兰钠所代表的长效小核酸药物的未来：只需要半年打一针，然后该吃吃该喝喝，不用太担心血脂，这样的药物是很有诱惑力的。
网页链接{谢雨礼博士 | 未来十年新药研发，我们要做什么？}
此前以司美格鲁肽为代表的GLP-1激动剂药物在全球范围内爆火，也在相当程度上揭示了从指标上看属于“健康人群”的大众，也存在着强烈的血糖、血压、血脂、体重等人体代谢相关指标的管理需求。
但是B有不同的理解。首先，GLP-1类药物的目标人群是具有“消费医疗”能力的年轻群体，这一批人不但更乐于尝试新药，也更容易受到社交媒体的影响。而“高血脂”总体上比“高血糖”的发病年龄更大，这一批中老年人可能不会有如此强烈的意愿主动寻求使用英克司兰钠。
此外，英克司兰钠是靶向PCSK9的siRNA药物。在美国市场，PCSK9抗体药物的销售情况已经不如预期。此前曾有分析师预计药物销售额最高峰值可达50亿美元，但现阶段远远未达到预期。
其中最重要的原因之一，就是目前降血脂常用的“他汀”类药物足以满足大多数情况下的患者用药需求，且价格便宜，用药历史悠久，PCSK9类药物必须有更充分的优势才能说服医生开具处方。目前最常见的处方方式还是与“他汀”类药物联用，满足一部分单用“他汀”但疗效不佳的患者人群的用药需求，相当于辅助用药。
但对于中国市场，英克司兰钠可能为带来与美国不同的患者获益。客观来讲，中国临床面临患者依从性相较大多数发达国家更差。也就是在没有医生监督的情况下，患者可能会自行调整剂量，甚至停药。对于已经发生心梗、卒中等疾病，已经接受过入院治疗的患者，在临出院前注射一针英克司兰钠，可以在至少半年的时间内实现血脂平稳。
04 站在同一起跑线上
让一级市场投资人顾虑的，还有来自行业标杆的“失败”蓝本。小核酸药物的两大龙头企业，无论是开发ASO药物的Ionis，还是开发siRNA药物的Alnylam，目前都难以盈利。
Alnylam的市值高达近200亿美元，按市值排名足以排在美国Biotech第8位，但资金流捉襟见肘。为此，尽管Alnylam还在以近乎一年一款新药上市的速度持续扩大商业化规模，2022年营收同比增长高达39%，但所有已上市药物均为罕见病药物，使用过Alnylam研发药物的患者数仅能以千计，因此迟迟未能实现正面盈利。
也正因此，资金匮乏的Alnylam放弃了所有大适应症的药物开发，长期龟缩在罕见病适应症中等待机会。
美股投资人C一直关注着Alnylam的动态。她认为整家公司已经将全身家当押在了即将于2024年中旬读出结果的Helios-B试验，尽管该药物依然面向的是ATTR淀粉样变性这一罕见病，但ATTR-CM患者人数超过25万，且临床需求缺口巨大，存在一定的营收想象空间。“必须得出有利结果，才能谈后面的融资、合作。”
如果说Alnylam姑且称得上验证了未来的潜在价值，那么Ionis就已经证明了在技术积累阶段，小核酸药物可能寸步难行。Ionis这家公司的历史非常悠久，成立至今已有40年，上市30年，但成功的药物转化寥寥，一直徘徊在亏损与盈利之间。尽管该公司在靶点发现，技术积累等方面有着明显的先发优势，但几乎每一次都会被弯道超车——同样是PCSK9类药物，与另一家跨国药企阿斯利康共同研发的ASO PCSK9药物在已经读出二期临床数据结果的情况下，因不符合未来市场前景而中止开发，令人感叹。
“看你怎么理解这个情况吧”C说，“行业龙头都是这个样子，我们没法打包票前景就一定是光明的；但行业龙头都是这个样子，后来者的机会也就非常多了。”
*应受访者要求，本文受访者均采用化名
参考资料：
一年两次，长效降脂：诺华首创siRNA疗法Inclisiran在博鳌乐城完成首批注射 | 诺华集团中文官方网站
苏州时安生物技术有限公司
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封面图来源：PIXABAY
