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全球首款端粒酶抑制剂可能马上要被FDA批准上市了！
就在两天前，FDA肿瘤专家咨询委员会（ODAC）以12:2的赞成结果，认为Imetelstal对”促红细胞生成药物无效、失去应答或不符合条件"的中低风险骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者的红细胞输注依赖性贫血的治疗中，获益大于风险。
Imetelstal是Geron Corporation开发的一款端粒酶抑制剂，可通过靶向端粒酶活性升高的细胞，诱导恶性造血祖细胞凋亡，同时保留正常造血祖细胞，从而恢复骨髓功能和红细胞生成。而MDS患者造血功能异常的根源就在于患者造血祖细胞中端粒酶活性异常升高，造血祖细胞恶化，继而产生无效红细胞。从基础理论角度来看，Imetelstal之于需要频繁输血的MDS患者可谓是对症下药，正中下怀。
但是ODAC以12：2的高比例支持结果认为Imetelstal在治疗中获益大于风险，其实是比较令人意外的，因为这款药表现出了极高的使用风险。
01 相当明显的风险
1）高达91%的不良事件发生率
当Imetelstal的II/III期临床试验结果公布时，最瞩目的是试验组患者高达91%的不良事件发生率。而安全性向来是FDA批准药物上市的首要考量因素，LorI EhrlIch博士在此次ODAC会议中也公开表示：“FDA必须确定该上市药物在产品标签中规定、推荐或建议的条件下使用是安全有效的。”
2023年12月，Imetelstal的II/III期结果在《柳叶刀》上公开发布。披露信息显示，91%的Imetelstat组患者和47%的安慰剂组患者在试验中出现3/4级不良事件。其中，71%的Imetelstat组患者和7%的安慰剂组患者至少发生一次3-4级中性粒细胞减少事件；65%的Imetelstat组患者和8%的安慰剂组患者至少发生一次3-4级血小板减少事件。
可以看出，相比于安慰剂组，Imetelstat组的不良事件发生率明显更高，而中性粒细胞和血小板数量的减少也导致试验组更容易出现继发感染和出血。数据显示，Imetelstat组至少一次全级别感染发生率高于安慰剂组（42% vs 34%），3-4级感染在两组之间相似（11% vs 14%）。Imetelstat组至少一次所有级别出血的发生率高于安慰剂组（21% vs 12%），两组3-4级出血率相似（2.5% vs 1.7%）。
图片来源：FDA官网
同时，试验组还有部分患者对Imetelstat不应答，通俗点说就是在这些患者身体中Imetelstat根本不起作用，患者贫血情况完全不可能有改善。因此在没有持续红细胞输注的情况下，这一部分患者将可能面临生命危险。更坏的是，哪怕Imetelstat在患者体内没有应答，患者也会出现中性粒细胞和血小板减少的情况。
虽然并未有与治疗相关的死亡事件，但Imetelstal的安全性显然存在很大问题。
2）ODAC的质疑
而FDA专家对于Imetelstat的质疑并不单单体现在安全性一方面。
在这里有必要先简单介绍一下Imetelstat的这项用于上市申请的II/III期临床IMerge研究的试验设计情况。
IMerge研究的III期部分是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，178名患者以2:1的比例随机分配到Imetelstat组或安慰剂组，其中试验组患者每四周静脉注射 Imetelstat 7.1 mg/kg。
图片为药时代团队绘制
试验的主要终点是治疗8周后不依赖红细胞输注的患者比例，即RBC-TI。关键次要终点是24周的RBC-TI，次要终点还包括TI持续时间和红系反应（HI-E，2006 IWG修订版标准将其定义为：血红蛋白水平相对于基线至少增加1.5 g/dL以上，并且这种升高需要维持至少8周，可以简单理解为患者输血依赖改善），也包括生存获益终点PFS、OS以及进展至急性髓系白血病（AML）的时间。
图片来源：FDA官网
IMerge研究结果显示，40%的试验组患者实现至少8周的红细胞输注不依赖，试验达到主要终点。
Nina Kim博士在代表FDA发言时指出，由于入组患者均为IPSS中低风险的MDS患者，8周时红细胞输注不依赖的结果尚不能证明有明显患者获益。同时，MDS患者的高频输血对于医疗资源是一种负担，公众对Imetelstat 的一个重要期待是希望它可以减少患者输血情况，以减轻医疗资源方面压力。但是相比于安慰剂组，试验组中至少有一次医疗经历的患者数量更高（56%:52%），这与期待相悖。
并且，Kim博士对于 IMerge II/III 期研究仅探索了一个剂量这一点也提出了意见，认为现在试验组所用剂量并不足以证明是最佳治疗剂量。此外，试验中93%的患者并非来自美国地区，Kim博士表示这与FDA要求的理想情况不符。
Kim博士的观点相当犀利。首先，关于主要终点的选择，目前并未有研究证实RBC-TI率的提升与总生存期改善有直接关联，并已有MDS药物以OS作为主要终点成功获批上市。
其次，此次试验仅入组中低风险MDS患者，而实际临床中的确存在一部分中低风险的患者本身不需要输血也可以正常生活。
最后，仅探索一个剂量的情况也的确不符合常规标准，并且申请方也并没有提供足够的数据来对此观点进行反驳，甚至已提交的部分数据在一定程度上更偏向佐证Kim博士的观点。
这些质疑直指试验设计本身，是很难逃避的事实。
02 不够有力的回应
对于FDA专家咨询委员会提出的种种质疑，Geron方相应给出了回应。
首先对于风险最直观的不良反应发生率，尤其是试验中出现的中性粒细胞及血小板数量减少的情况， Geron认为这种风险在可接受范围内。因为其他用于治疗MDS和血液瘤的药物也常常出现类似的情况，并且常伴有很严重的感染症状，但Imetelstat并没有观察到此类风险（安慰剂组和试验组出现3/4级感染的患者比例基本无差异）。
此外，早先耶鲁大学医学院的ZeIdan教授的发言也为Imetelstat提供了有利支持。在接受Targeted Oncology采访时，ZeIdan教授提到：“试验中出现的与治疗相关的中性粒细胞及血小板数量减少的情况在进行干预后是可逆的，并且不会导致临床不良事件（如出血和发热性中性粒细胞减少）的增加。这证明Imetelstat的安全性相比其他同适应症药物是有一定优势的。”
而针对Kim博士提出的对试验主要终点的实际临床获益情况及其他试验设计本身的质疑，Geron方进行了以下几点说明：
1）对于主要终点的选择，Geron发言人并没有直接就“8周时的RBC-TI是否有临床意义”这一点展开论述，而是通过跟既往被FDA批准上市的MDS药物相对比，来证明RBC-TI作为主要终点的合理性。Geron方指出，除了2006年上市的阿扎胞苷以总生存期（OS）数据作为主要终点，其他包括 luspatercept （Reblozyl） 和来那度胺 （RevlImId） 在内的MDS药物的上市均参考的是RBC-TI。
这一点也得到了不少ODAC专家的认可。其中，Anthony Hunter博士也认为疾病完全缓解率和部分缓解率并不适用于评估MDS的临床试验，RBC-TI可以作为这项试验的主要终点。
图片来源：FDA官网
2）对于入组人群是IPSS中低风险的MDS患者这一点，Geron的说法是：有80%~85%的患者在入组前就有贫血情况，其中依赖红细胞输注的患者可以占到40%，即认为入组患者基线是有一定可改善空间的。但需要注意的是，有贫血情况不代表一定需要持续输血，40%的比例也不具有明显优势。
3）对于仅探索了一个剂量这一点，Geron的回答也很巧妙。首先，Geron指出，在这个剂量下治疗8 周后和 24 周后不依赖红细胞输注的患者比例有统计学意义的改善，这证明当前剂量有治疗效力。并且根据III期临床结果，可以作出一种预测，即如果将在这个剂量的基础上将剂量调低可能无法起到目标临床疗效，而将剂量调高或许会面临安全性不可控的情况。最终得出结论，认为目前选择的剂量是合理的。
综合来看，对于Kim博士提出的几点问题，Geron方并未能拿出足够有力的数据或证据进行反驳。
03 12：2的赞成背后
那Imetelstat是靠什么获得ODAC的赞成票的呢？
首先，总体来看Imetelstat还是有不少可圈可点的优势。比如，Imetelstat的确在一定程度上可以改善MDS患者对输血的依赖性。并且不少ODAC专家也同意Geron的观点，认为RBC-TI作为这项临床试验的主要终点是可以接受的。在安全性方面，Imetelstat也并未出现严重的感染和出血情况，这已经超过了一部分已上市同类产品。
其次，ODAC的决定多多少少还是考虑到了未被满足的患者需求。毕竟目前上市的MDS药物寥寥无几，且均有一定的局限性。比如医生考虑到毒性和耐药性问题，一般仅给高风险MDS患者使用阿扎胞苷及地西他滨这类去甲基化药物；而luspatercept仅适用于伴环状铁粒幼细胞者；来那度胺仅适用于非del（5q）突变的MDS患者。
此外，审查者对于带着“首款“光环的药物向来会宽容一些。作为首款有望上市的端粒酶抑制剂，Imetelstat的治疗机制是独一份的，对于MDS领域的治疗具有开创性意义。其次，Imetelstat也是自端粒学说提出到现在，唯一一款有希望被FDA批准用于临床治疗的端粒酶药物，意义重大。
当然ODAC的投票结果并不能直接决定最终获批情况，Imetelstat能否如愿上市还是要看FDA最终发出的通知。从既往案例来看，虽然FDA有时的确会作出与ODAC相反的决定，但更多的时候FDA与ODAC意见统一，Imetelstat获批上市的可能性还是相当大的。
参考资料
1.Imetelstat Offers Potential New Therapy for Lower-Risk MDS
2.FDA ODAC Votes Yes on Imetelstat for Patients with MDS
3.Zeidan Recaps the Phase 3 IMerge Trial of Imetelstat in Lower-Risk MDS
4.Geron CorporatIon官网/FDA官网
5.其他公开资料
封面图来源：PIXABAY
