01 不意外的不批准
Patisiran（ONPATTRO）果然被拒了。2023年10月8日，Alnylam宣布收到FDA关于Patisiran扩大适应症标签，用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）申请的完整回复函。
图片来源：Alnylam官网
尽管之前专家咨询委员会以9:3 的投票结果高票支持patisiran治疗ATTR-CM的益处大于风险。但会上专家意见相当摇摆，普遍认可给出的patisiran治疗获益微薄的结论，多名投票专家仅从临床需求缺口角度出发，“有总比没有更好”，投出赞同票。说白了，就是权宜之计。
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尽管这也是为数不多的FDA没有依从专家咨询委员会意见，做出背道而驰的批准决定的案例，但相当程度上还算是“意料之内，情理之中”，应该不太会出现类似之前Aduhelm在一片质疑声中上市，多名专家愤而辞职的情况……吧。
02 前情提要
快速回顾一下上一次专家委员会上FDA的的发言总结：
Patisiran对6MWT和KCCQ-OSS的疗效均较小，且没有证据表明这些微小疗效对患者具有实际意义。
在双盲期间，全因死亡率和心血管事件没有显著改善(这些终点的研究没有得到支持)。
目前尚不清楚已有接受过tafamidis治疗背景的患者该怎么办。
图片来源：FDA会上报告
根据Alnylam的消息稿，FDA本次发出的CRL，核心问题在于临床试验所引用的具有临床意义的证据不足，应该是出于总结的第二条。疗效薄弱这一点没有在Alnylam给出的消息中提及。
03 那之前的药是怎么获批的？
没有对比就没有伤害。
Patisiran在ATTR-CM的唯一竞争对手只有来自辉瑞的此前已经上市的tafamidis。实际上，当时tafamidis的3期临床试验ATTR-ACT的结果也遭到了广泛质疑，疗效未达显著且疗效出现时间太晚。
但毕竟试验的主要终点是患者30个月的全因死亡率和心血管疾病住院时间，直接证明了患者制药使用tafamidis，就可以延长患者寿命，并降低因病住院风险，再加上当时ATTR-CM无药可医，所以包括FDA、NMPA在内的各国药品监管部门都选择对tafamidis放行。
回到patisiran，其3期临床试验Apollo-B的主要终点是六分钟步行试验(6MWT)的基线变化，次要终点是第12个月时堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)的基线变化（二者均为ATTR-ACT的次要终点）。
尽管都是经典的心血管药物评判指标，但毕竟还是没捅破那层窗户纸。6MWT只能验证患者的体能状况，KCCQ-OSS只能展现患者的日常生活表现。
用癌症领域打个比方，就是辉瑞已经得出了OS的结果，后面Alnylam居然还想用PFS甚至ORR来获批，那就很难了。
当然，如果疗效充分，能拿出让FDA肯定的亮眼数据，“靠PFS获批”也不是完全不行，但偏偏patisiran还就是拿不出特别优秀的临床数据结果……
前几天刚发生过一次因为PFS、OS数据不一致遭到专家咨询委员会质疑的情况，而且最后查出来也是试验设计问题……
04 一场穷赌
做出这样的试验设计，Alnylam也算是在赌。
作为全球首款RNAi药物（也是全球首款siRNA药物），Patisiran的后继者已经出现，销售数据虽然仍在增长，但预期不再乐观。扩张patisiran的标签能成则成，不成，Alnylam恐怕也没有兴趣像辉瑞那样，做一个长达3年（30个月）的临床试验，等做出来，黄花菜都凉了……考虑到Analym至今难以盈利，这样选择合情合理。
赌成功的几率不是完全没有，近期出现了多例出于临床需求缺口原因，FDA在临床证据不足的情况下，批准了相关药物上市的情况。
比如说在ALS领域，FDA在两年内接连批准了Amylyx的复方配剂Relyvrio和渤健的ALS基因靶向疗法Tofersen，二者均有被怀疑“证据不充分”的前科，但在补充证据后成功冲关，获批上市。
本次拒批之后，Alnylam不再争辩，回去做后继药物vutrisiran和ALN-TTRsc04的ATTR-CM适应症临床试验（HELIOS-B）。
图片来源：Alnalym官网
延长patisiran的商业生命，防止两代药物之间相互竞争冲突的算盘空了，Alnylam长远来看亏。再加上在专家咨询委员会之后，Alnylam市值每天都在跌，股东在短期也亏麻了……也算是为这次赌博付出了代价。
图片来源：雪球
还是得看HELIOS-B的结果，希望Alnylam能打个翻身仗吧。
参考资料：
9:3高票通过！FDA专家咨询委员会：AInylam 这款药，虽然疗效差，但它风险低呀......-药时代
FDA官网
Alnylam官网
其他公开资料
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