2023年6月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--2023年6月6日，Oncternal（简称：ONCT）宣布其靶向ROR1的自体CAR-T疗法ONCT-808在1/2期研究中完成了首例患者给药，以治疗难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者。ONCT-808已在临床前模型中展现了针对多种血液恶性肿瘤和实体瘤的活性。
此次给药的背景可谓内忧外患，一是公司处于仅剩不足2000万美元市值的窘境下；二是就在2个月前，百时美施贵宝就因抗ROR1的CAR-T项目JCAR024收益缓慢而终止。ONCT预计将在2023年底提供ONCT-808初始临床数据，并在2024年提供额外的临床数据，是东山再起还是偃旗息鼓，到时见分晓。
ONCT是一家专注于新型肿瘤疗法开发的临床阶段生物制药公司，在开发靶点上避开热门赛道，另辟蹊径选择ROR1，其开发的单抗zilovertamab是ROR1领域研发进度最快的产品之一。值得一提的是，此次ONCT-808首例患者给药完成，是以ONCT退出BTK抑制剂的市场，忍痛砍掉两个相关临床为代价所换来的，这份壮士断腕般的决心也充分展现了ONCT对ROR1的信心。
ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员之一，通过与配体Wnt5a结合，介导非经典Wnt信号通路的信号传递，在促进肿瘤的生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面发挥着的重要作用。由于ROR1在肿瘤细胞中高度表达，但在成人健康组织中表达量很低，因而成为CAR-T细胞治疗方法的理想靶点。重要的是，ROR1表达赋予肿瘤细胞生存优势，使ROR1阴性复发的可能性降低。在ONCT的研管线中能感受到对ROR1弱水三千、只取一瓢的偏爱。
▲ONCT在研管线 图片来源：ONCT官网
ONCT至暗时刻死守ROR1
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今年上旬ONCT股价跌去60%，陷入至暗时刻，目前仅剩不足2000万美元的市值，以及手头5000万美元出头的现金，被迫退出BTK抑制剂的市场，来维持公司的后期运营。
▲ONCT股市走向 图片来源：ONCT官网
ONCT的ROR1单抗zilovertamab与BTK抑制剂伊布替尼联合治疗的两项临床关闭，包括旨在治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的全球III期试验，以及针对MCL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）或边缘区淋巴瘤患者的I/II期试验。“万千与悲喜，追究梦一场”，ONCT只好调整战略，留下了ROR1单抗zilovertamab与靶向ROR1的CAR-T疗法ONCT-808，腾出的现金几乎是孤注一掷地赌在了ROR1靶点上。
▲图片来源：ONCT官网
ONCT的此番战略部署将是别出心裁的“霓裳舞”惊艳全场，还是让企业走上绝路的“马嵬坡白绫”，让我们静待市场的审判。除ONCT外，也有一些企业布局靶向ROR1 CAR-T，让我们看一下进展如何。
靶向ROR1 CAR-T管线
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Lyell已有二条ROR1 CAR-T管线
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Lyell Immunopharma是一家抗肿瘤创新T细胞疗法研发公司，旨在通过对T细胞进行“重编程”（reprogramming），开发具有“治愈”潜力的实体瘤T细胞疗法。
Lyell公司开发的LYL797是一款靶向ROR1抗原的在研CAR-T疗法，在2022年已获FDA批准IND，拟开发用于治疗表达ROR1的非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等实体瘤。该产品添加了一个基于优化的表皮生长因子受体（EGFR）的安全开关，旨在生成具有持久干细胞特性的T细胞群。
LYL119是第二代靶向ROR1的CAR-T疗法，由可堆叠的重编程技术生产。其中，NR4A3和c-Jun都在激活蛋白1（AP-1）转录因子途径中发挥作用，增强了ROR1 CAR-T细胞的功能活性。在临床前实验中，LYL119的细胞因子水平更高，细胞持久性显著增加，重复性抗原刺激后抑制性受体的表面表达减少，体内肿瘤控制得到了明显改善。
▲Lyell旗下靶向ROR1管线 图片来源：Lyell官网
Precigen靶向ROR1的UltraCAR-T
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Precigen是一家专注于发现和临床阶段的生物制药公司，致力于利用精密技术推动下一代基因和细胞疗法，以针对肿瘤免疫，自身免疫性疾病和传染病中最紧急和难治的疾病。
PRGN-3007是Precigen研发的一种靶向ROR1多基因自体CAR-T细胞疗法，利用Precigen的先进非病毒基因递送系统同时表达嵌合抗原受体(CAR)靶向ROR1、膜结合白细胞介素-15 (mbIL15)、杀伤开关和内在阻断程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)基因表达的新机制。目前处于1期临床阶段。
▲PRGN-3007机制图片来源：Precigen官网
此外北恒生物针对该靶点开发的通用型CAR-T疗法、上海医药从Oncternal引进的ROR1 CAR-T疗法均处于临床前开发阶段，未来进展同样值得期待。事实上，ROR1在ADC领域中商业交易频繁，成为各大领军企业争相收购的香饽饽。
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ROR1在ADC领域大放异彩，数亿美金争相收购
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默沙东斥资27.5亿美元收购 Velos及旗下VLS101
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2020年，11 月 5 日，默沙东（MSD）斥资 27.5 亿美元现金收购 Velos Bio。Velos Bio是一家开发靶向 ROR1 新型癌症疗法的初创公司，主打产品是一款靶向ROR1 的抗体-药物偶联物（ADC）VLS-101。
VLS-101利用蛋白水解可切割的连接子mc vc PAB，将靶向ROR1的单克隆抗体UC-961与微管蛋白聚合抑制剂单甲基auristatin E（MMAE）进行偶联。UC-961是一种人源化抗体，以高亲和力（Kd=2nM）结合到ROR1的域内表位，并通过阻断Wnt5a与ROR1的结合，对各种ROR1阳性肿瘤细胞具有直接细胞毒活性。VLS-101是目前处于2期临床试验中，最为领先的抗ROR1 ADC之一。
➤推荐阅读：27.5亿美元！MSD买下VelosBio公司，获得ROR1 ADC药物再次扩大肿瘤治疗产品管线丨医麦新观察
勃林格殷格翰出资14.3亿美元收购NBE及旗下NBE-002
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2020年12月11日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim，BI）宣布将以11.8亿欧元（14.3亿美元，包括临床和监管里程碑付款）收购NBE-Therapeutics的所有股份，拿下了该公司独特的iADC技术平台及相应管线。
▲NBE-002管线进展 图片来源：NBE官网
NBE-002是NBE-Therapeutics公司进度最快的靶向ROR1的ADC药物，是通过人源化抗体（huXBR1-402）与蒽环类药物PNU-159682在预先设定的药物抗体比（DAR）下通过sortasea介导的位点特异性转肽反应进行酶结合而产生的，药物更纯净、更同质，具有更稳定的生物物理和药代动力学特征。NBE-002不仅有直接抗肿瘤活性，还能够增加T细胞对肿瘤的浸润，并将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使它们对针对PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂产生反应。NBE-002目前处于临床一期。
基石药业以1000万美元收购CS5001
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2020年10月，基石药业以1000万美元预付款及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费引进韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物LCB71。基石药业将获得该药独家授权，主导LCB71在韩国以外的全球其他地区的开发和商业化，后将其改名为CS5001。
CS5001是以ROR1为靶点的临床前ADC药物，具有专有的肿瘤激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素，可解决与传统PBD负荷有关的典型毒性问题。通过定向偶联技术，CS5001结合了特有的β-葡萄糖苷酸连接子和吡咯并苯二氮卓类（PBD）前毒素二聚体。连接子和前毒素均能被在许多癌细胞中过度表达的溶酶体β-葡萄糖醛酸酶切割。
2022年3月3日，CDE官网显示，基石药业注射用CS5001的临床试验申请获受理，成为国内首款ROR1 ADC药物，同年1月获FDA批准临床。
结语
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目前，全球尚无ROR1靶点药物获批上市。但ROR1作为潜力药物靶点已在ADC、单抗、双抗和CAR-T等多种赛道取得了引人注目的成绩，除上述外，还有百利药业申报了PD-L1/4-1BB/CD3/ROR1四抗，成为国内首个ROR1靶向新药；岸迈生物开发的靶向CD3和ROR1的双特异性抗体，于今年1月获得IND批准，可治疗恶性肿瘤。随着多家公司积极布局靶向ROR1药物，期待这个黑马ROR1靶点能一骑绝尘，将产品早日推入市场。
参考资料：
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