2022年12月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年08月， Mesoblast的间充质干细胞疗法Remestemcel-L治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童患者的疗效获得美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）9:1的压倒性支持，该事件也受到了医疗界的广泛关注。该疗法为一款骨髓来源间充质干细胞，通过抑制 T 细胞增殖、下调促炎细胞因子和干扰素的产生，来调节 T 细胞介导的炎症反应，并获得了FDA的优先审评。
但FDA最终驳回了Mesoblast的上市文件，尽管其咨询委员会投票认为其临床数据能够支撑上市，FDA要求该公司提供更多临床数据，至少包括一项额外的随机临床试验数据。
近期，Mesoblast带着它的最新数据再次扣关FDA，该公司声称掌握了FDA在2020年拒绝上市的原因，以及FDA所标记的存在问题的临床项目和效力测定项目。现在，Mesoblast已经提供了具体的数据，希望能够支持该产品在2023年上半年获得上市结果。据悉，这些数据来自3期试验，该试验是Mesoblast申报上市的基础。
虽然该研究的主要终点为28天后的反应率，但Mesoblast继续跟踪参与者，现在已经有四年的随访。在递交上市时，Remestemcel-L已经经过了10多年的临床研究，其中主要研究项目有三项：
➤275研究
该项研究覆盖了8个国家/地区的50个中心，纳入了241名儿童SR-aGvHD患者，这些患者对类固醇疗法以及其它多种药物均无反应。在该研究中，研究人员使用Remestemcel-L作为挽救疗法治疗这些儿童SR-aGvHD患者。该研究的主要终点是第28天的总反应（OR） 在65%的患者中实现。第100天的总体存活率为67％，其中没有达到第28天OR的患者第100天的总体存活率为39%，相比之下，达到第28天OR的患者100天内的存活率更高，达到82%。
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➤GvHD001/002研究
GvHD001/002研究是一项在美国20个试验站点开展的涉及55名儿童的3期单臂试验，Ryoncil被作为一线疗法，以治疗类固醇疗法无效的儿童aGvHD患者。与275研究的研究结果一致，该研究第28天总缓解率达到70%，与预先指定的45%控制值（70.4％ VS 45％，P = 0.0003）相比，这更具有统计学意义。
➤280研究
该研究是一项在7个国家/地区的72个试验站点进行的，涉及260名患者（其中包括28名儿童）的3期随机安慰剂对照试验，Ryoncil或安慰剂作为二线治疗，以治疗SR-aGvHD患者。在疾病程度最严重的儿童和成年患者中，与安慰剂组相比，Ryoncil治疗组 第28天总缓解率达到58%，对照组为37％。在标准风险患者中，Ryoncil治疗没有显著的益处。该研究的儿童患者中，Ryoncil治疗组与安慰剂组相比，第28天总缓解率明显更高，达到64％，而安慰剂组为36％。
而Mesoblast此次提供的数据重点在于强调其产品的对于患者生产率的改善。据Mesoblast的此次提供的最新数据，remestemcel-L治疗aGVHD儿童患者一年总生存率为63%，两年为51%，四年为49%。根据Mesoblast的说法，中位生存期在“两到三年”内。该公司将其生存数据与Incyte的Jakafi的临床试验结果进行了比较，要相对优于上述两家公司的产品，虽然研究之间存在的差异引来了一定争议。
在Mesoblast寻求批准时，交叉试验比较的有效性是一个争论的话题，FDA指出当时的研究设计“缺乏适当的并行或历史控制”。另外，FDA官员认为一项统计学上呈阳性的单臂试验不具备足够说服力，试验设计的对照性还有待提升，资料还有待进一步补充。
据悉，remestemcel-L也已经在日本上市，用于治疗患有急性移植物抗宿主病的儿童和成人患者，其品牌名为Temcell。目前，在美国尚无FDA批准的用于治疗12岁以下儿童类固醇难治性急性移植物抗宿主病的药物，该疗法一定程度上能够填补空白，或许此次能够得到FDA的批准。
一定要把药送到FDA是诸多公司的目标
FDA作为世界上监管最严格，也最权威的监管机构之一，诸多美国以外的公司都希望通过FDA的批准来打开全球市场。今年三月，Inflarx表示，C5a抗体vilobelimab的后期试验未能达到主要终点，该终点基于对28天全因死亡率的位点分层(site-stratified)分析。虽然没有达到主要终点，但在该试验中，与全球数据集中的安慰剂组（n=368名患者）相比，治疗可将28天全因死亡率相对降低23.9%。虽然临床失败，但该产品仍然获得了FDA的青睐。
在FDA的建议下，Inflarx改变了主要终点的统计分析方法，由最初的方案COX回归分析改为了site-stratified分析。最初的分析方案将导致p值为0.027(具有显著性)，改变统计方法(p=0.094)之后，虽然显著性稍微差一点，但总的来说效果还行。在7月26日，Inflarx宣布计划提交该药的紧急使用授权申请获得FDA批准，Inflarx势如破竹的推进速度，让其股价在7月中旬的时候，上涨近37%，至每股1.91美元。
“无论如何都要把它送到 FDA，”成为了nflarx在其C5a抗体vilobelimab治疗重症新冠患者三期临床失败四个月后的口头禅，也成为了各媒体调侃这家公司的戏言，但这家公司确确实实是成功了，并且，为了让Inflarx能够拿到通行证，FDA在其审批过程中不断地给予支持，不断给到“建议”。
而反观国内多家单抗出海企业则没有那么幸运了，国内三家领先的创新药企业--信达生物、君实生物、百济神州的抗PD-1药物，从去年年底开始，陆陆续续向美国FDA递交了上市的申请。但是，FDA给到的反馈却始终是拒绝或者延期再审。
而今年10月，恒瑞医药终于传来了好消息，其合作伙伴Elever Therapeutics宣布，其试验药物rivoceranib（恒瑞的阿帕替尼apatinib）联合camrelizumab（恒瑞的PD-1抗体卡瑞利珠单抗）作为肝细胞癌（HCC）的治疗pre-NDA会议获得积极反馈，这也是恒瑞医药改变申报策略之后获得的成功。
参考资料：
1.网页链接
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