2022年9月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年9月1日，Intellia Therapeutics宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已授予其在体CRISPR/Cas9基因组编辑候选疗法NTLA-2002孤儿药资格认定，用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。
HAE是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为反复发生的皮肤、呼吸道和内脏器官肿胀。HAE常由于补体C1抑制物（C1-INH）缺陷或功能障碍所致，这是一种调控经典补体途径活化通路的蛋白。C1抑制物缺乏会导致血浆激肽释放酶活性调节不受控制，导致缓激肽水平升高，最终导致局部肿胀和疼痛。
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NTLA-2002是一种全身性给药的疗法，旨在使用CRISPR/Cas9技术对激肽释放酶B1基因（KLKB1）进行基因组编辑，该基因负责编码激肽释放酶前体蛋白。通过让KLKB1失活，NTLA-2002可永久性降低激肽释放酶活性，以达到治愈疾病的目的。
目前，Intellia正在多国开展NTLA-2002 的1/2期研究，以评估该疗法在I型或II型HAE成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，包括检测疾病发作率，激肽释放酶蛋白水平和活性，并确定NTLA-2002用于未来研究的剂量。
Intellia总裁兼首席执行官John Leonard医学博士表示:“孤儿药认定代表了NTLA-2002发展中的一个重要里程碑，强调了为HAE患者开发创新的新治疗方案的重要性。我们希望在我们正在进行的临床试验中证明，NTLA-2002可以在单剂量后导致激肽释放酶活性的深度和持续降低，并有可能防止这种遗传疾病引起的不可预测的肿胀发作。我们期待在9月16日的2022缓激肽研讨会上展示中期数据，包括安全性、激肽释放酶减少和HAE发作率数据。
新兴基因疗法聚焦HAE治疗
目前，针对HAE患者，其治疗方案大多数需要终身治疗，常通过每周两次的静脉注射或皮下注射给药，以及每日口服给药来控制疾病，治疗选择十分有限，且会存在一些副作用等缺陷。因此，研究者们也正在不断探索治疗HAE的新疗法，其中造血干细胞 (HSC) 基因疗法、核酸药物等都展示出了巨大的临床潜力。
造血干细胞基因疗法
2021年7月，Pharming Group NV和Orchard Therapeutics公司合作开展了用于治疗HAE的“自体”造血干细胞 (HSC) 基因疗法OTL-105。
OTL-105是基于Orchard的造血干细胞技术，先通过“白细胞去除术”的外周血程序或者提取骨髓从患者身上收集HSC，然后将SERPING1基因的一个或多个功能性拷贝插入HSC，工程化的自体HSC细胞移植回患者体内后会产生潜在的持久性C1-INH。迄今为止的临床前研究中，OTL-105通过慢病毒介导的多种细胞系和原代人类CD34+HSC转导，显示出高水平的SERPING1基因表达。此外，该程序实现了功能性C1-INH蛋白的生产。目前，该疗法处于临床前研究阶段。
▲自体HSC经基因改造后回输患者体内（图片来源：Orchard）
反义寡核苷酸疗法
反义寡核苷酸（ASO）是一种人工合成的短单链寡核苷酸，通常包含15-25个核苷酸，进入细胞后在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达。
针对HAE疾病，Ionis Pharmaceuticals公司在研的donidalorsen（原名IONIS-PKK-LRx）是一款潜在“best-in-class”ASO疗法，旨在作为HAE的预防疗法。
据悉，donidalorsen是利用该公司配体偶联反义技术（LICA）开发的ASO疗法，通过在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向肝脏递送donidalorsen。它通过与编码血浆前激肽释放酶的mRNA结合，减少前激肽释放酶的表达，降低血浆激肽释放酶的活性，并减少缓激肽的释放。LICA技术通过靶向递送ASO，可降低产生疗效所需的用药剂量，延长ASO疗法的疗效持续时间。研究表明，该疗法只需每月皮下注射一次，就能够产生显著疗效。
值得注意的是，目前donidalorsen已经进入3期临床研究并在今年3月，Ionis还在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上进行发表了donidalorsen相关2期临床试验数据。试验结果显示，与安慰剂相比，接受每月80 mg剂量水平donidalorsen治疗的HAE患者表现出血管性水肿发作降低了90%。并且，通过血管性水肿生活质量问卷（AE-QoL）评估，患者的生活质量也获得显著改善。此外，该药在试验中表现出良好的安全性与耐受性特征。
结语
近年来，基因治疗为罕见病治疗领域带来了跨越式的发展。可以看到，无论是获批药物的数量，还是医药企业的研发热情，都维持在高位。但罕见病的数目庞大，还有大量的空白需要去创新、去突破,这同时也给很多传统医药公司，或是专攻基因疗法的生物技术新锐留下了巨大的发展空间。我们期待未来将有更多罕见病治疗药物出现，造福全球的罕见病患者。
参考资料：
1.网页链接
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