韩国药企Celltrion的传奇发展史

2019年7月19日, 韩国Celltrion公司与香港南丰集团宣布成立合资企业鼎赛医药科技有限公司(Vcell Healthcare Limited),公司将专注在中国开发、生产及商业化单克隆抗体生物类似药,致力通过提供世界一流品质、价格优惠的生物类似药产品,服务中国病患未被满足的巨大医疗需求。南丰集团与Celltrion同时表示双方将进一步探讨,未来在中国建设一座世界级的生物药生产基地。根据协议,鼎赛医药科技有限公司获得Celltrion三款已在全球市场销售的明星生物类似药产品Remsima(英夫利昔单抗类似物)、Truxima(利妥昔单抗类似物)以及Herzuma(曲妥珠单抗类似物)在中国临床开发、生产及商业化的独家授权。

很多人可能并不了解Celltrion,那么,Celltrion究竟是怎样一家企业,又是如何发展的呢?

图:Celltrion创始人徐廷珍

1.早期历史

1957年出生的徐廷珍曾是大宇汽车的高管,担任常务董事兼战略顾问,但大宇汽车遭遇了1997至1998年的亚洲金融危机,1999年时他失业了,大宇汽车也于2000年12月宣告破产。

随后,他与10位前同事一起成立了新公司Nexol,但却无法决定新公司从事何种主业。于是,他飞到旧金山旅行,去寻找灵感。“我在酒店里度过了几天,什么都没有做,只是绞尽脑汁想要做些什么”——事后他回忆道。

在这个每晚70美元的旧金山酒店的住宿改变了他的命运。在酒店里,他偶然遇到一群正在热烈讨论“生物类似物”的人。出于好奇,他加入了他们的谈话。“我只是问他们这项业务是否有希望,他们的解释听起来非常合理,”他说。

随后Nexol开始在生物制药领域寻找机会。2002年,一个机会来了:美国药企VaxGen致力于艾滋病疫苗AIDSVAX的研发。VaxGen与Genetech有密切关系,其核心研发人员来自Genetech。当时,AIDSVAX已进入Ⅲ期临床阶段,需要哺乳动物细胞系培养的大规模产能。看上去,这一项目颇有希望。于是,Nexol决定与VaxGen合资成立新公司Celltrion,为其生产Ⅲ期临床使用及未来商业化销售的艾滋病疫苗,韩国国企韩烟人参(KT&G)也参与了投资。如果该艾滋病疫苗研发成功,不只VaxGen将一夜暴富,Celltrion也将因为承接该艾滋病疫苗的生产而在业界声名鹊起。

图:2002年2月,Nexol与VaxGen签署合作协议

从2003年开始,Celltrion花费了两年时间在韩国松岛建设第一个工厂,规模高达50000L(作为对比,截至2018年底,哺乳动物细胞系培养方面,国内拥有最大产能的企业是药明生物,规模为42000L)。但遗憾的是,VaxGen的艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验失败。VaxGen股价从16美元下跌至2美元,因为债务问题,VaxGen决定出售Celltrion的股份,徐廷珍不得不筹资1.3亿美元把VaxGen持有的股份购回。而这个符合美国GMP、欧盟EMP标准的全新工厂就此闲置。

徐廷珍可以依靠的只有这个工厂的产能,于是他到各大药企去推销他的产能。2005年,百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)来厂考察以后,认为它有能力满足自己产品生产的要求,包括当时处于Ⅲ期临床阶段的新品种:风湿性关节炎药物Orencia(abtacept)以及免疫抑制剂Nulojix(belatacept)。于是BMS宣布将当时亚洲最大的生物制药订单授予Celltrion,合同价值8亿美元。

图:2005年6月,Celltrion与BMS签订供应合同

2.生物类似物之旅

BMS的代工项目挽救了Celltrion,CMO业务的发展也让Celltrion于2008年成功上市。随后,在CMO业务之外,随着重磅生物药专利到期的时刻逐渐临近,Celltrion开始发展自己的生物类似物。

表:畅销生物药的专利到期时间

图:主要生物类似物在欧洲的获批时间

由于欧洲的药品上市审批制度对生物类似物更加友好,而欧洲国家普遍采用全民医保体系,医保对降低药品价格有明确诉求,从而制定了有利于使用生物类似物的制度,Celltrion决定加大在生物药生产上的投资,于2011年建成了规模高达90000L的第二工厂。这样一来,Celltrion就拥有了高达140000L规模的产能。

图:Celltrion的两个工厂

产能上的优势很快转化为市场份额上的优势。Celltrion的英夫利昔单抗类似物(Remsima)和利妥昔单抗类似物(Truxima)在欧洲上市后,市场份额快速扩大。

2.1.英夫利昔单抗类似物(Remsima)

图:英夫利昔单抗类似物(Remsima)

欧洲的首个英夫利昔单抗类似物于2013年9月获批,即由Celltrion生产、Hospira销售,待专利到期后于2015年2月正式上市。直到2016年5月,第二个英夫利昔单抗类似物方获批上市,同样来自韩国企业Samsung Bioepis。目前共有3个英夫利昔单抗类似物在欧洲获批。

到2018年第三季度,Celltrion的英夫利昔单抗类似物在欧洲的市场份额已达57%。

图:Celltrion的英夫利昔单抗类似物在欧洲的市场份额

2.2.利妥昔单抗类似物(Truxima)

图:利妥昔单抗类似物(Truxima)

与英夫利昔单抗类似,首个利妥昔单抗类似物于2017年2月获批上市,同样来自Celltrion。Sandoz于2017年6月获批上市,排名第二。目前仅有这两个利妥昔单抗类似物在欧洲获批。

到2018年第三季度,Celltrion的利妥昔单抗类似物在欧洲的市场份额已达36%。

图:Celltrion的利妥昔单抗类似物在欧洲的市场份额

2.3.曲妥珠单抗类似物(Herzuma)

图:曲妥珠单抗类似物(Herzuma)

不过,在曲妥珠单抗类似物上,Celltrion未能在欧洲抢得首发。抢得首发的是同样来自韩国的企业Samsung Bioepis,与2017年11月获批上市;2018年2月,Celltrion第二家获批上市。目前共有5个曲妥珠单抗类似物在欧洲获批上市。由于Celltrion在生产、销售等方面的优势突出,其曲妥珠单抗类似物的市场份额较大,达到10%。

图:欧洲市场中,曲妥珠单抗的市场份额分布

从Celltrion的英夫利昔单抗类似物、利妥昔单抗类似物和曲妥珠单抗类似物上市后市场份额扩张的进度对比看,其曲妥珠单抗类似物仍有望继续扩大市场份额。

图:Celltrion的英夫利昔单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗的类似物上市后市场份额扩张进度

不过,由于罗氏已成功上市了曲妥珠单抗的皮下注射版,该版本尚处于专利期内,生物类似物尚不能上市;又由于皮下注射较静脉注射在便利性上有显著优势,因此罗氏重点推广该版本并获得医疗机构和患者的认可,使得皮下注射版占据半壁江山。在皮下注射版曲妥珠单抗的专利过期以前,仅有静脉注射版曲妥珠单抗的生物类似物的潜在替代空间低于其他生物类似物。

图:欧洲主要五国的曲妥珠单抗市场份额分布(intravenös: 静脉注射; subkutan: 皮下注射)

3.企业经营

徐廷珍为Celltrion集团构建了一个较为复杂的架构,其中包含三家上市公司:以生物药生产为主的Celltrion、以生物药分销为主的Celltrion Healthcare、以及规模较小、韩国国内的化学药产销为主的Celltrion Pharm。

图:Celltrion集团架构图

就生物药而言,先由Celltrion生产出产品,销售给Celltrion Healthcare;再由Celltrion Healthcare销售给当地合作伙伴,如TEVA、Hospira等具有分销能力的企业;由当地合作伙伴将产品最终销售给患者。其利益结构如下图所示:

图:Celltrion的分销模式及利益结构

目前,Celltrion Healthcare仅销售来自Celltrion的生物药,但未来它将可能代销其他药企的品种。Celltrion和Celltrion Healthcare之间的交易应属关联交易,其中可能涉及利益冲突。

就企业的经营而言,Celltrion的表现并不稳定。虽然收入方面基本保持着稳定上升的趋势,但净利润则波动极大。

图:Celltrion和Celltrion Healthcare的收入和净利润,按当年平均汇率换算成美元

生物类似物面临着巨大的降价压力。2018年,欧洲的英夫利昔单抗价格大幅下降,Celltrion占其收入约40%的主力品种英夫利昔单抗类似物Remsima也不得不降价。虽然Celltrion的曲妥珠单抗类似物Herzuma获批上市后迅速放量,但仍未能止住Celltrion在2018年的净利润大幅下滑。

Celltrion的经营情况说明,生物类似物市场与化药仿制药市场存在相似之处,即企业始终需要面对持续不断的降价压力。不过,生物类似物市场的竞争对手略少于化药仿制药,因此其利润率略高于化药仿制药。

而对Celltrion来说,为了保持增长,除了继续努力在欧洲范围内上市新的生物类似物外(例如皮下注射版的英夫利昔单抗、阿达木单抗类似物等等),它还将开拓中国市场,目前中国的生物药市场仍可算是一片处女地。如果未来美国的新政策对生物类似物更加友好,美国市场将成为以Celltrion、Samsung Bioepis等为代表的生物类似物企业的一片新“金矿”。

参考资料:

Celltrion官方网站

Celltrion、Celltrion Healthcare的招股说明书、历年财报

Financial Times: Korea’s biotech comeback kid

KDB Daewoo Securities: Celltrion (068270 KQ) A pioneer in the biosimilar market

医药经理人: 赛尔群:韩国最大生物制药公司的发家秘笈

科睿唯安: 全球生物类似物研发报告系列专题

IQVIA: Advancing Biosimilar Sustainability in Europe

Eugene Research: 셀트리온헬스케어(091990.KQ) 하반기 개선에 대한 기대 유효

Samsung Securities: 셀트리온 (068270) 고마진 제품 생산으로 제품 믹스 개선

IQVIA: FOKUS BIOSIMILARS

Samsung Securities: Celltrion Healthcare (091990) Exciting IPO to offer alternative investment

Sanghyun Park: Another Negative Sign for Celltrion: Remsima Retail Price Is Falling Too Fast Too Much

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全部评论

BreezeLi2019-09-26 16:24

感谢分享

Hu-Tiger2019-09-25 19:51

mark一下。赞

stguming2019-07-22 10:32

汤总威武

投资路上多笑笑2019-07-22 08:34

刚在魔方公众号看了,汤总的文章真硬啊