“人类参考基因组是广泛用于人类遗传学和医学研究的遗传密码「导航图」，是解析人类表型和疾病遗传基础的根基。”
6月14日，复旦大学、西安交大、中国医学科学院等26家单位联合在Nature上发表了文章A Pangenome Reference of 36 Chinese populations（基于36个族群的中国人泛基因组参考图谱），发布了中国人群泛基因组联盟（CPC）一期研究进展。据悉，这是我国学者领导的人群基因组研究首次发表在Nature杂志。
贝瑞基因为该研究提供了PacBio HiFi 建库测序技术服务。
图1 CPC一期核心样本地理分布及语系、族群、遗传聚类关系
本次研究的最大成果，在于从技术上初步构建了我国人群的泛基因组参考图谱，此外还发现了在人类通用参考基因组上缺失的约1.9亿个碱基对的参考序列；新鉴定了约580万个点突变或小变异以及3.4万个结构变异，涉及大量潜在功能原件包括至少1367个蛋白质编码基因；并发现通用参考基因组上缺失的参考序列富集了适应性演化和起源于远古人类的遗传变异，并且与角质化、紫外线辐射应激、DNA修复、免疫反应以及寿命等表型或功能相关。
此外，CPC泛基因组图谱作为首个中国人群专属的泛基因组参考图谱，在中国人群特有的复杂变异解析方面具有明显优势。CPC泛基因组图谱中新发现了1079个基因拷贝数变异，以及包含药物代谢基因CYP2D6等在内的在中国人群中富集而在其他世界人群中出现频率较低的若干基因拷贝数变异；新鉴定出富集在中心粒、端粒等染色体复杂区域的3.4万个结构变异，其中半数以上仅在单个或两个样本中出现——若不针对中国丰富的族群多样性开展专门研究，将没有机会发现这些遗传变异。研究人员进一步揭示，这些CPC新发现的遗传变异可能与亚洲人群特有的疾病易感性及表型多样性有关。一个典型的例子是α-珠蛋白基因簇，研究人员在该基因区域鉴定出两个中国人群特异性的大规模结构变异，包括一段20kb的缺失序列和一段10kb的重复序列，这将为进一步研究中国人群贫血症的遗传机理和致病机制提供新的线索。
图2 图形化泛基因组示例及CPC特有复杂变异分布
图3 CPC对我国族群特异的复杂基因组结构变异解析示例
这项研究表明，建立我国自己的人群泛基因组图谱十分必要。在重构人类演化历程、挽回复杂疾病研究时“丢失的遗传率（missing heritability）”等研究和应用中，该图谱具有巨大的潜在价值。
为了能够更快速、准确地构建高质量的中国人群泛基因组数据，该研究对代表中国36个族群的58个样本采用最新的第三代高保真基因组测序技术——PacBio HiFi测序技术进行了深度测序，并通过从头组装构建了116个高质量的人类基因组单倍型参考序列。平均HiFi测序深度为30.65 X，平均Contig N50长度为35.63M。
相较于传统的短读长测序，PacBio HiFi 测序具有以下优势：
· 长读长：HiFi测序的读长是短读长测序的100倍，可以更好地解决基因组中的重复序列和结构变异。
· 平均Q33准确率：HiFi测序具有更高的准确性，可以减少测序错误和假阳性结果。
· 更好地解决基因组上的复杂区域：HiFi测序可以更好地解决复杂基因组，例如人类基因组中的长片段重复序列和结构变异。
· 解析基因组单倍型：HiFi测序可以对单个样本进行单倍型解析，而无需进行家系测序。可以更好帮助科学家理解遗传多样性。这对于研究疾病和性状的遗传基础非常重要。
· 直接检测DNA碱基修饰：HiFi测序在检测DNA序列的同时可以通过酶动力学信息获得DNA碱基修饰信息。可同时获得基因组和表观遗传学信息而无需额外的重亚硫酸盐处理步骤。
HiFi测序技术的优势使之成为泛基因组研究的优选方法，可以更好地解决复杂基因组和解析遗传多样性。
中国人群参考泛基因组进一步揭示了我国人群的遗传密码，不仅利于中国人群遗传多样性研究，并为复杂疾病分子机制研究和精准医学发展提供了重要支持，同时也推动了前沿生物技术的应用与研究。
贝瑞基因将在此研究成果的指导下，不断以技术创新推动遗传学发展，并致力于推动基因检测技术向临床应用的全面转化，为遗传病预防和治疗贡献力量，打造全生命周期的健康管理方案，助力健康中国。
中国人群泛基因组图谱：
文章链接：
参考文献
1.Gao, Y., Yang, X., Chen, H. et al. A pangenome reference of 36 Chinese populations. Nature (2023).