推三阻四：贝瑞基因当下推出的三代测序产品能够有效地检测并阻断地中海贫血、CAH（先天性肾上腺皮质增生症）、SMA（脊髓性肌萎缩症）、FXS（脆性X综合征）“四大恶人”。
地中海贫血（简称地贫）是一类由珠蛋白基因缺陷引起遗传性溶血性贫血的疾病，目前尚无有效治疗中间型或重型地贫的方法，因此做好出生缺陷一、二级预防，具有重要的临床意义。
由贝瑞基因参与完成的三代地贫临床回顾性研究及多中心临床前瞻性研究成果分别于2020年5月和2021年7月发表于分子诊断领域权威国际学术期刊Journal of Molecular Diagnostics（IF=5.568）。研究证明，贝瑞基因三代地贫检测技术与传统检测方法相比，具有覆盖更全面，检测更精准的特点，适合在全球范围内大规模临床应用。
贝瑞基因三代地贫检测技术已在全国43家三甲医院成功实施地中海贫血基因图谱（TiGA）计划，已累计对超过十万例样本进行检测，揭示了大量新发现的大片段缺失与结构变异，发表了十余篇临床研究论文。证明该技术能够一次到位，精准检出传统方法无法检测的地贫基因变异。
贝瑞基因三代地贫临床应用于地贫基因携带者筛查和辅助诊断。检测仅需1微升全血样本，无需DNA提取和打断，准确度大于99.9%[1]。
贝瑞基因三代地贫已获得《同时检测HBA1/2和HBB基因位点多种突变的方法和试剂盒》专利证书（专利种类：发明专利；专利号：ZL202110329821.X）。2022年9月8日，贝瑞基因地贫基因检测试剂盒（单分子测序法）的临床试验正式启动。
先天性肾上腺皮质增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia，CAH）是世界上常见的常染色体隐性遗传病之一，会导致肾上腺皮质功能不全、生殖器模糊或性发育障碍、不孕、身材矮小以及青春期和成年期代谢综合征风险增加等，严重者可致命。
2022年6月，由贝瑞基因提供技术支持的三代CAH（先天性肾上腺皮质增生症）临床回顾性研究成果，发表于检验医学领域权威国际学术期刊Clinical Chemistry（IF=12.167），这是运用分子诊断技术探索CAH分子机制的一次创新。该研究证明贝瑞基因三代CAH检测技术与传统MLPA+Sanger+家系组合分析方法或生化分析方法相比，筛查更全面，检测更准确。
贝瑞基因三代CAH可弥补传统CAH检查手段流程繁琐周期长，且无法全面检测所有变异类型等不足，对CAH涉及相关基因的SNV/InDel/CNV、拷贝数异常、假基因、基因重排“一网打尽”。同时，三代CAH可以缩短病因排查周期，实现筛诊一体，帮助患儿及时确诊与尽早干预，避免家长来回奔波重复采样，实现一种技术一次到位检测所有CAH相关基因变异类型。
贝瑞基因“同时检测先天性肾上腺皮质增生症相关9个基因多种突变的引物组和试剂盒”已获得发明专利证书（专利种类：发明专利；专利号：ZL202111118646.6）。
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）作为婴幼儿中第二常见的致死性常染色体隐性遗传病，是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力和肌萎缩的遗传性肌肉疾病，人群携带率为1/72-1/47，发病率为1/10000-1/6000。虽然其治疗药物已纳入国家医保，但患者的终生治疗费用对大部分家庭而言仍然十分昂贵，且患者的治疗为修正治疗不能根治，因此SMA携带者筛查仍然是预防该病最有效的方式。
2022年6月，由贝瑞基因参与完成的三代SMA（脊髓性肌萎缩症）临床回顾性研究成果，发表于分子诊断领域权威国际学术期刊Journal of Molecular Diagnostics（即时IF=5.568）。研究证明，贝瑞基因三代SMA检测技术与传统检测方法相比，具有覆盖更全面，检测更精准的特点。
在此次临床回顾性研究中，贝瑞基因三代SMA基因全面检测（Comprehensive Analysis of SMA, CASMA），一次性精准检测所有337例样本的SMN1及SMN2基因拷贝数，对SMN1拷贝数缺失的检测灵敏度高达100%。CASMA还成功检测出4例被qPCR、MLPA等传统基因检测方法漏检的SMN1基因点突变携带者（1+1D）；通过专利分析方法，CASMA直接预测出全部7例（来自4个家系）已知“2+0”型携带者，但对“2+0”型携带者的检测灵敏度和特异性还需进一步更大数据的临床研究证实。
CASMA可将SMA携带者筛查的检出率从91-94%提高到98%以上，一举将SMA携带者筛查的残余风险降低4-5倍。
贝瑞基因“用于检测SMA中多种突变的引物组、试剂盒、方法和系统”已获得发明专利证书（发明种类：发明专利；专利号：ZL 2022 1 0234941.6）。
脆性X综合征（FXS）是一种X连锁不完全外显性遗传病，也是常见的染色体病之一。大多数情况下，FXS是由X染色体上FMR1基因5’-UTR区域三核苷酸（CGG）重复扩张引起。FXS是常见导致遗传性智力缺陷的原因之一，男性发病率为1/4000，而女性携带率为1/8000-1/4000。
近日，由贝瑞基因提供技术支持的三代FXS（脆性X综合征）临床回顾性研究成果——“Comprehensive analysis of fragile X syndrome: full characterization of the FMR1 locus by long-read sequencing （脆性X综合征的综合分析：长读长测序全面解析FMR1基因变异）”在检验医学领域排名第一的国际权威学术期刊 Clinical Chemistry (《临床化学》,IF=12.167)在线发表。这是贝瑞基因基于三代测序平台开发复杂基因变异疾病诊断新技术的又一次重大突破。
为了实现FXS的全面、精准、高效的基因筛查及基因诊断，该课题组开发了一种长片段PCR（LR-PCR）与三代/单分子长读长测序结合的FXS综合分析（CAFXS）新技术，通过CAFXS一种方法，一次性实现了(CGG)n扩增、AGG打断、基因内SNVs、Indels、微缺失和基因大片段缺失等各种变异类型全覆盖，精准检测(CGG)n重复数和AGG打断的同时，实现了低至0.5%的前突变及全突变低比例嵌合体的高灵敏度、高特异性检测。通过对LR-PCR的DNA聚合酶、基因特异性引物和PCR添加剂以及退火温度（Tm）等实验条件的优化，获得对长片段、高GC区域的稳定、高效扩增，结合三代测序单分子实时测序、长读长等优势，使CAFXS的检测效率和精度远优于传统FXS分子检测方法。
同时，CAFXS检测可实现筛诊一体，仅需微量样本即可完成检测，检测成本也已接近常规方法，为FXS精准防控及遗传咨询提供了强有力工具，具有广阔的临床应用前景。贝瑞基因“检测脆性X综合征（FXS）突变的方法和试剂盒”获得发明专利证书（发明种类：发明专利；专利号：ZL 2022 1 0732815.3）。
先斩“四大恶人”，再求“一键解决”！贝瑞基因三代测序针对四大疾病的探索只是一个开头。由于已经落地的产品高度兼容，也为接下来由点及面、从一到多打下坚实基础。随着技术演进和应用场景扩容，贝瑞基因三代测序将向更多复杂基因变异疾病发起挑战，力求实现一键解决单基因全病种的精准检测。
参考文献
[1] Wenger Aaron M, Peluso Paul, Rowell William J et al. Accurate circular consensus long-read sequencing improves variant detection and assembly of a human genome.[J] .Nat. Biotechnol., 2019, 37: 1155-1162.