周末重读了格雷厄姆的《聪明的投资者》，对于企业自身的研究很有感触，商业模式相较于市场的行为更加重要的多，“当人们对市场变动较少注意时，却往往获得利润，这与人们的一般常识是相反的。投资者必须着眼于价格水平与潜在或核心价值的相互关系，而不是市场上正做什么或将要做什么的变化”。
又是周二下班的晚上，聊一聊周末世界肺癌大会伏美替尼20外显子插入Ib期的数据以及做的学习笔记。
1.WCLC2023会议伏美替尼20外显子插入的研究
近期，WCLC2023会议上公布了伏美替尼的三项研究。第一项是上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授带来的《A Phase Ib Study Of Furmonertinib, an Oral, Brain Penetrant, Selective EGFR Inhibitor, in Patients with Advanced NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions》，即伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的FAVOUR研究的Ib期结果。
另外两项研究分别是Alexander Spira教授等带来的《FURVENT, Phase 3 Trial Testing Furmonertinib vs Chemotherapy as First-Line Treatment for Advanced NSCLC with EGFR exon 20 Insertions》，也就是伏美替尼的20外显子插入的全球III期研究（FURMO-004），以及首都医科大学附属北京天坛医院郑希希医生等带来的《Efficacy and Safety of Furmonertinib 160 mg as First-line Therapy for EGFR-mutated Advanced NSCLC Patients with CNS Metastases》，主要研究脑转移患者一线治疗的有效性。
市场比较关心的是第一项研究，即伏美替尼的20外显子插入的Ib期数据。相较于8月16日晚间公布的Ib期研究摘要，随着入组人数的增加以及半年时间的推进，最终的数据在一线治疗上数据更好。具体来看:
-初治240mg组：ORR78.6%VS摘要69%，DoR为15.2个月，mPFS预估10.7月
-经治240mg组：ORR46.2%VS摘要50%，DoR为13.1个月
-经治160mg组：ORR38.5%VS摘要41%，DoR为9.7个月。
从Ib期数据看，伏美替尼治疗20外显子插入突变，有三个比较核心的特点：
第一，一线治疗效果较好，ORR78.6%、DoR15.2个月、mPFS10.7个月都是比较好的数据，对比含铂两药联合化疗治疗的一线标准疗法，将来可能会是更好的选择；
第二，安全性高，三倍剂量的伏美替尼主要的毒副反应是1-2级的腹泻，安全性与80 mg剂量下一致，临床数据更为安全；
第三，伏美替尼对于20插入的近环区、远环区和螺旋区EGFR 20外显子突变亚型都有效。
2.正确认识20外显子突变的市场和竞争格局
结合韩宝惠教授近期的采访，西南证券杜向阳总7月中旬《EGFR EX20ins NSCLC重磅药物落地在即》文章、以及其他关于20插入文章的学习，谈一下我对于20外显子突变市场的认识。
近年来，中国市场每年新发的患者大概在85万人左右。其中非小细胞肺癌占比90%，非小细胞肺癌中局部晚期与晚期人数占比85%,EGFR突变在其中占比50%，20插入患者占比EGFR突变的10%，这样计算可得3.25万名20外显子插入患者。美国的EGFR突变率在30%的水平，其他比例一样，按照每年23万新增肺癌患者的水平，20外显子插入患者大概在5000名左右。
从新增患者角度看，20外显子的市场并不像EGFR 19del和21L858R突变患者这么大。虽然人数相对较少，但是20插入目前并没有好的一线治疗方法，无论是三代靶向药的奥希替尼、阿美替尼，还是埃克替尼等一二代药效果都不好，原因在于20外显子插入突变的突变亚型比较多，并且突变存在的结构特殊，使得这些靶向药与靶点结合效果不好。
从一线治疗的角度，国内外尚未有针对性的治疗手段，指南推荐的参考无驱动基因NSCLC的一线治疗。
后线治疗方面，目前获批的为强生的埃万妥单抗（美国2021.5；国内临床三期）、武田的莫博赛替尼（美国2021.9；国内2023.1）、迪哲的舒沃替尼（国内2023.8）。从今年4月的2023 CSCO指南看，莫博赛替尼提高到I级推荐，II级推荐还是参考IV期无驱动基因NSCLC的一线治疗，埃万妥单抗还是III级推荐。舒沃替尼估计后续会纳入到20外显子插入的后线治疗推荐中。分别来看这几款药：
-埃万妥单抗。作为一款FDA批准的首个针对20外显子插入的药物，在II期研究中，对81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者，ORR为40%，DoR为11.1个月。
-莫博赛替尼。114名经过铂类治疗的20外显子插入非小细胞肺癌患者，ORR为28%；PFS为7.3个月，OS为24个月。但是随着今年7月底，莫博赛替尼的20外显子插入一线治疗无效而终止。
-舒沃替尼。2023ASCO披露的针对经治EGFR ex20ins NSCLC突变型晚期NSCLC的97名患者，ORR为60.8%。另外，对于28例EGFR exon20ins 突变型晚期NSCLC初治患者，在RP2D剂量(300mg QD)下最佳客观缓解率(BoR)达到77.8%，注意，这里不是ORR。因为不是学医出身，对于RECIST（实体瘤疗效评估标准）中BoR的算法，我尝试了但是看不太懂。
初步结论看，20插入的患者虽然没有那么多，但是一线治疗有未被满足的市场空间，患者需要好的药物进行治疗，伏美替尼有很多的机会。
3.EGFR EXON20ins之于艾力斯：肺癌靶向治疗真正的差异化
曾国藩说，久利之事勿为,众争之地勿往。从商业模式上讲的是竞争格局的问题，在一众EGFR、PD1红海市场的竞争中，我总是会想起K叔去年的话，艾力斯是一家好企业，可惜竞争格局太差，面对前有阿斯利康、翰森，后有贝达、石药的地狱模式，无能为力。
作为二级市场的研究人和投资者，我也会想破局之道在哪里。不谈创新药和肺癌的大逻辑，伏美替尼作为小分子靶向药，相较于这四家公司有没有比较优势甚至是独特性。我用了两年半的时间，对于伏美替尼“脑转强效、疗效优异、安全性佳、治疗窗宽”这16个字的特点才有了初步的认知。因为阿美替尼和伏美替尼都是在奥希替尼的分子上修饰而来，我的认知也经历了“BEST IN CLASS，好厉害”到“好像不是这么回事，伏美替尼应该是ME BETTER”到“伏美替尼和阿美、奥希真的不太一样”的过程。
脑转强效：CNS患者治疗的有效性
疗效优异：19、21突变的基本盘，商业化布局的第一步
安全性佳：2倍、3倍剂量的安全性，其他适应症的安全性
治疗窗宽：区别于其他靶向药的20外显子插入突变，以及其他罕见突变
从我目前的认知来看，伏美替尼常规适应症一线、二线治疗的商业化，盈利不是最终的目的，因为逃离不开三到五年后多家公司三代药可能获批带来的降价魔咒，奥希替尼/埃克替尼专利到期的仿制药会加剧行业竞争的格局。目前的盈利，可以理解为两方面打基础：一是用尽可能短的时间换更大的空间，三到五年盈利的基本盘去拓展更有效的适应症，更丰富的管线以及博弈出海的预期；二是积累尽可能多的患者，用真正好的药效去带来为满足领域的肺癌罕见突变市场，以及术后辅助市场，比如贝达埃克替尼后续的术后辅助+贝福三代药的布局。
那么，伏美替尼20插入适应症的意义，与ARRIVENT全球III期临床并不是虚无缥缈的出海预期，而是真正从“靶向治疗未被满足的临床需求”这一角度去离开竞争的红海与死海，去真正出海。
从国内看，20插入适应症的一线治疗，一方面是伏美替尼相较于前后四家企业不同的优势，也是未来医保后能够入院、服务这部分化药无法满足的市场。从我目前的理解看，迪哲的舒沃替尼目前国内获批的是后线治疗适应症，会拿到属于它的市场份额，但是能否抢到其他三代药常规适应症的市场暂时不太可能。另一方面，这也是艾力斯能够远离K叔说的，EGFR地狱般的竞争格局的第一步。
从国外看，20插入适应症的一线治疗，这是与奥希替尼真正能够头对头，进入美国市场最核心的适应症，未被满足的罕见突变患者需求是海外商业化的第一步，而第二步则是人数更多的主流适应症，第三步是美国以外其他国家的非小细胞肺癌EGFR治疗。
单药做到极致，也无法支撑一家药企长远的发展，时间是创新药企最大的敌人。从战略的角度，管线对于企业长远发展的重要性，远胜于二级市场估值的意义。把大适应症的盈利作为时间换空间的续航电池，把罕见突变的比较优势当做出海找到更大市场、治疗更多患者的重要部署，再通过未来新一代EGFR、KRAS、SOS1、ALK、HER2的新药去做到NSCLC靶向治疗细分领域的头部企业，这样的艾力斯才值得更多的关注，以及后续的投资。
这也是我标题想说的话，不畏浮云遮望眼。#创新药# $艾力斯(SH688578)$