$君实生物-U(SH688180)$ $信达生物(01801)$ FDA在进行重大的审评决策中，有时会借助于专家咨询委员会（以下简称“委员会”）的作用，这些委员会由FDA以外的行业内专业人士组成，目的就是辅助FDA的审评员对药物/医疗器械/生物制品的安全性和有效性做出正确的判断，以保护和提高公众健康。
专家咨询委员以听证会的形式就FDA纠结或存有争议的问题进行公开讨论和投票表决，以向FDA提出建议，FDA根据自己的评审意见和委员会的决议做出最终决定，一般而言，FDA都会倾向于采纳委员会的建议，毕竟这些建议都是比较公正、科学、合理的。所以，对于那些需要拿到公开的听证会上讨论的棘手案例，批准或者不批准基本上在听证会专家委员投票环节就比较明确了。但偶有例外，例如去年沸沸扬扬的Biogen治疗阿尔兹海默症药物aducanumab，FDA的审批决定与委员会投票决议背道而驰，从而引发三名咨询委员会成员愤然辞职以示抗议，有关这个案例的报道和分析很多，而我了解的非常有限就不多说了。
据调查，社会公众对于委员会给出的专业、公正的意见的信任度和期待是非常高的，这就需要建立完善的专家咨询委员会管理制度，并保持公平、公正、公开透明原则。
下面来简单了解一下这些管理制度：
FDA现有不同领域的专家咨询委员会三十多个，其中对应CDER相关的药物领域委员会18个，在咱们国内可能听说最多的就是ODAC（Oncologic Drugs Advisory Committee，肿瘤药物专家咨询委员会），去年托Aducanumab和罗沙司他的福，让我们也听闻了PCNSDAC （Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee，外周和中枢神经系统药物专家咨询委员会）以及CRDAC（Cardiovascular and Renal DrugsAdvisory Committee，心血管及肾病药物专家咨询委员会）。
这篇笔记的主要目的是为了方便观摩2天后的ODAC会议，所以接下来仅以ODAC为例进行介绍。
1. 委员会组成
ODAC由包括委员会主席在内的共13名投票成员组成，均是来自于肿瘤学领域（肿瘤学、儿科肿瘤学、血液肿瘤、免疫肿瘤、生物统计或其他专业）的业界权威人士；且投票成员中还包括一名患者组织/消费者组织代表。除了投票成员外，还会邀请一名来自工业界的代表参与听证会，但工业界代表无权参与投票。
官网有专栏提供更多详细内容，例如委员会组成、如何申请推荐委员、委员会会议日程、以往会议材料等信息。
2. 听证会安排
根据法规要求 (41 CFR sec 102-3.150)，FDA必须在举行听证会的前至少15天向社会公众公布其会议计划，任何人不需要报名就可以参与听证会的旁听，如果临时会议取消或者时间调整，FDA也需要在官网及时公布，但通常不会公布取消/调整的原因。
以往的听证会可现场参加，但越来越多的听证会通过电话或网络远程举行，尤其近年来，受新冠疫情的影响，听证会基本都采用了网络会议的形式；为保证公正、公平、公开透明原则，允许参会者在会议期间拍照、录音、录像，前提是这些行为不会干扰会议的进行，但FDA不提供充电、灯光、录音辅助等服务。也就是说，网络会议是有录音录像支持看回放的，如果时间太晚不能当场听，事后可找到录像反复观看（“给我反复看十遍！”）。
3. 听证会的会议材料
FDA官网除不提供录音录像外，会议的全文会议记录（Transcript）、会议纪要（Meeting minutes）以及会议背景信息（Briefing information）等会议材料（Event materials）都会在会前和会后官网专栏位置中陆续公布。
以去年4月讨论的多个PD-1单抗适应症是否应撤销的ODAC会议为例， Event materials包括三部分内容：
会议信息：网络会议拨入信息、会议议题、FDA需要委员会讨论的具体问题清单、参会人员名单、委员会成员利益冲突声明、豁免回避可参与投票声明等；会后还会公布会议纪要和会议记录（会后30天内）
申请人提供的材料：产品的背景资料和公司幻灯片
FDA提供的材料：FDA视角的背景资料和幻灯片
通常FDA在会前不晚于2个工作日公布相关背景材料，但往往幻灯片要到会前几个小时才会公布。果不其然，就在刚刚写完这段话的间歇，我刷新了一下网页，2月10日的ODAC会议已有11份会议材料跃然纸上，本来计划分两篇文章来写：一篇ODAC基本介绍+一篇会前材料学习；不如精简一点，就写在今天这一篇笔记里了。
所以，抱歉了，写着写着又变成长文警告了
先上会议链接（网页链接），方便大家直接查看，再来细说这些材料都有些什么宝贝内容。
会议开始时间：美东时间2月10日上午10点/北京时间2月10日周四晚上11点（一点小tip，建议提前10分钟进入，准时踩点可能会因流量激增而无法进入）
ODAC委员名册（Committee Roster）：列出了委员会详细信息，包括姓名、任期、学位、专业、职业资格、工作信息等。
参会人员名册（Meeting Roster）：除ODAC各参会委员外，还有会议主持人、FDA参会人员以及其他相关人员，因此这份名册也包括这些内容，并列明哪些人可以投票，哪些人没有投票资格。
会议议题（Agenda）：简单讲，前10分钟主持人进行参会人员介绍和利益冲突声明；接着15分钟FDA开场讲话，随后给申请人50分钟陈述公司观点，之后40分钟时间是FDA陈述观点；双方陈述后有20分钟时间澄清问题，接着午休，然后开始1小时的公开讨论/答辩环节，最后是委员们讨论和投票环节，也是1小时。
FDA向ODAC提出需讨论或决议的问题（Questions）：
共2个需要讨论的问题，1个需要投票的问题。
需要讨论的问题包括：
1. 讨论ORIENT-11（信达在中国进行的关键III期临床试验）对美国人群和美国医疗实践的普遍适用性（generalizability）
2. 讨论对美国人群而言，解决ORIENT-11的普遍适用性问题的潜在临床试验是什么样的。
需要投票的问题：
鉴于ORIENT-11 可能不适用于美国患者或美国医疗实践，在批准之前是否还需要进行其他的临床试验以证明其适用性？
敲黑板划重点！！！
通过这三个问题，是不是已经感受到了FDA对这个申请的基本想法？是不是也悟到了FDA之所以要召开这次ODAC的初衷？
试想如果只是简单的不批准，完全没必要兴师动众开ODAC， FDA处理这种情形游刃有余，毕竟发个CRL （complete response letter）就可以了，再说去年FDA也没少发CRL。
这三个问题已经表明，FDA并不纠结批不批的事情，对我们围观群众可能也不是太在意（当然申请人层面肯定会紧张抓狂
）。个人理解，更大的初衷可能是：希望通过这样广泛深入且公开的讨论，可以为后来者（特别是国内同行）提供有价值的思考方向和宝贵建议：一方面，当已有大量临床数据和证据后，该如何证明或研究其对另一个区域/国家人群的适用性（向后看）；另一方面，在制定全球研发策略和计划时，该如何考虑和布局适用于多区域/国家人群的关键临床研究和开发计划（往前看）。
格局打开，突然就更期待这场讨论了呢
FDA提供的会议背景材料（FDA Briefing Document）：
篇幅并不长，共32页，主要内容框架如下，让我们来一起做做阅读理解：
重点部分的段落大意主要有：
申请人与FDA的互动（Regulatory interactions between FDA and the applicant）：
FDA先说明ORIENT-11没在美国申请过IND、没在美国进行试验，也没咨询过FDA或接受FDA监管，试验于 2018 年 8 月启动，未告知 FDA，直到申请人获得了初步数据topline data显示具有统计学意义的PFS改善，于2020 年 4 月与FDA沟通拟递交BLA的事宜，FDA 在会上对ORIENT-11 对美国人群的适用性和普遍性表示担忧（参见 21 CFR314.50(d)(5)(v) 和关于在临床试验中收集种族和民族数据的行业指南）（换而言之，仅有这些数据FDA表示可能不太灵，但似乎申请人有自己的想法）
同年8月，申请人再一次与FDA开会沟通使用ORIENT-11数据在美国申报BLA的接受性，并就其非临床和临床药理的申报材料的接受性进行了沟通，FDA表示内在和外在种族因素对暴露、有效性和安全性的影响必须在 BLA 资料中提交。（换而言之，FDA表示应进行种族内外影响因素分析且必须包含在BLA中，如果申请人坚持要交BLA的话）
2021年3月，申请人提交了BLA 761222
RA的小伙伴们，此情此景似曾相识啊，是不是突然穿越到某年某月，想起了某个大佬也做过类似举动：一厢情愿地按自己的主观意志解读了监管部门的意见，当潮水退去结果出来的时候，还要无辜地问：“都沟通好的事情，申请费也交了，来都来了，怎么突然就“反水”了呢？”
回到这个申请本身，还是有点佩服申请人的，这种破釜沉舟自选hard模式的勇气是可嘉的，一掷千金的豪迈做法是令人敬佩的，通过这次会议得到的历练和洞见也是令人羡慕的。
FDA审评中发现的主要问题：
ORIENT-11 不符合 ICH E17原则，也不是多区域临床试验；
ORIENT-11 不适用于美国人群和美国医疗实践，主要体现在以下几个方面：
对照组：医疗实践不同，ORIENT-11的对照组为化疗，而美国自2017年批准免疫检查点抑制剂用于一线肺癌后已得到广泛使用，化疗已不能代表美国在医疗实践中的标准治疗方案
终点指标：ORIENT-11以PFS为主要研究终点，不适用于基于OS批准用于NSCLC的免疫检查点抑制剂先例的实践。迄今为止，所有 FDA 批准的转移性 NSCLC 一线免疫治疗方案均基于OS的统计学显著改善结果
患者差异：ORIENT-11患者间所有已知和未知的内在及外在因素上的差异表明中美患者人群可能存在差异。FDA对主要的患者差异进行了一下小结，见下图
美国人群的多样性：ORIENT-11不能反映美国各种族人群的多样性，因而可能引入更多未知的疗效和安全性差异（只能说世界的参差并不相同啊）
ORIENT-11 缺乏FDA的咨询和监督：
根据21 CFR 312.120，未在 IND 下进行的临床研究应符合GCP，包括在研究启动之前由独立伦理委员会 (IEC) 审查和批准，以及在研究期间由 IEC 持续监督，并应提供相关的文件记录。虽然申请人提供了 IEC的相关信息，但鉴于 ORIENT-11研究期间pembrolizumab已在中国获批，FDA尚不清楚IEC在解决知情同意问题方面发挥了什么作用。（忍不住想说，这个问题FDA是真犀利啊）
未按照GCP更新知情同意书，以反映标准治疗方案的变化：
ORIENT-11 的知情同意书没有明确概述试验的替代方案，包括使用任何可用的批准疗法进行治疗或参与替代的临床试验；也没有及时进行修订。相反，知情同意书均依赖于研究者/研究医生讨论治疗选择。
进行的临床检查范围有限，ORIENT-11 的研究人员参与 MRCT 的经验有限：
已根据 21 CFR 312.68.33 对 ORIENT-11 进行临床检查，但现场检查在评估数据完整性方面的广度有限。仅检查了临床试验机构的样本，无法完全捕捉数据质量和多中心研究行为的异质性。且 FDA 与申请人和 ORIENT-11的研究人员之前的监管互动有限（提示有合规因素风险？未可知）
最后，ORIENT-11 不能解决未满足的临床需求，也不能保证监管的灵活性：
对于在亚洲比在美国更常见的疾病，例如肝细胞癌或鼻咽癌，且由于区域不同，患者人数较少，因此可能难以纳入到 MRCT，可能需要一定的监管灵活性（注意了，某公司鼻咽癌的BLA听起来很符合这情景了）。然而，非小细胞肺癌是美国和世界范围内常见肿瘤，该疾病的研究理应按照 ICH E17 指南中描述的MRCT进行。
（至此，如何委婉、得体、高情商地拒绝别人，你学到了么？）
最后再来看看申请人提供的会议背景材料（Briefing Document）：
内容很多，共81页，主要分八部分，前面七部分是传统套路的对产品基本信息、临床开发历史、临床药理学和临床疗效安全性的数据介绍，重点来看看第八部分：
对美国人群适用性的阐述：
申请人先从法规层面，列出美国接受外国数据用作支持上市申请的批准
申请人搭建了一个其申请药物的临床数据对美国人群的适用性框架，包括：
医疗实践相似性：申请人认为中美具有相似性
PK/PD参数相似性：申请人认为在中国和美国人群进行的PK/PD参数是相似的，鉴于该单抗药物的线性 PK，受体占有率、疗效和安全性处于暴露-反应曲线的平台，以及疗效的大治疗窗，预计种族上的差异并不会真正影响临床疗效或安全性（先说PK/PD相似的，又说哪怕种族有差异，也不会真正影响临床疗效和安全性）
有效性和安全性上的相似性：申请人认为在中国和美国人群的有效性和安全性也是相似的。有效性相似，结论主要基于一个meta分析结果进行推断，预测其药物可以在非亚洲人群中得到令人信服的 OS 和 PFS 风险比（真是基于预测就可以么？不太懂，也不敢问，但大为震撼）；此外，申请人还将其他几个进口单抗在中国进行的临床试验数据与ORIENT-11数据拉出来比了比，然后得出的结论是PFS 和 OS 益处非常相似（又不太懂，依然不敢问，但更为震撼）。安全性方面，申请人认为尽管美国患者的数据非常有限，依然被纳入进安全性分析中，结果并没有引发任何额外的安全性信号。然后meta分析再次登场，根据纳入该项meta分析的 8,278 名患者的数据，这些患者参加了 16 项随机对照试验，涉及 10 种不同的化学免疫疗法组合，分析结果显示了该药物的安全性与同类中的其他药物相当
最后，申请人从获益-风险分析的角度进行了全文总结。
由于被meta分析的威力彻底惊到，不知道还能说点啥，直接上个图吧，大家感受一下
好了，已有的这些会议资料已经看完写完，希望对理解和围观这个会议能有用。不知不觉已是清晨，必须去补个觉，算是提前倒时差了。
作者：此海非彼海