关于康方生物AK112的迷雾
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Armstrong
AK112的“迷雾”：NSCLC迭代药物研发逻辑到底是什么？
原创 Armstrong生物药资讯 2024-05-31 15:57 北京
2024年5月24日，康方生物PD-1/VEGF双抗国内获批上市，同一天ASCO摘要联合化疗治疗EGFR突变NSCLC三期临床数据披露，达到PFS主要终点。随后康方生物、Summit连续几天股价大跌。
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2024年5月31日，康方生物宣布PD-1/VEGF双抗AK112头对头对比Keytruda一线治疗PD-L1阳性NSCLC三期临床HARMONi-2主要终点PFS获得强阳性结果。当天Summit股价大涨272%，港股康方生物大涨40%。
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这两起临床，分别针对NSCLC两种最主要场景，即无突变NSCLC一线治疗，以及EGFR突变NSCLC在三代EGFR-TKI耐药的后线治疗。两个三期临床均为国内三期临床，均达到PFS终点，资本市场争议的焦点在于后续能否达到OS终点，以及1+1＞1和1+1＞2的意义问题，甚至于Trop2 ADC数据对比优势问题，这些正是AK112事件的迷雾核心。
首要的核心问题是当下的临床标准，野生型NSCLC的一线标准治疗是PD-1+化疗，EGFR突变NSCLC的一线治疗是奥希替尼。迭代药物研发，一种是做后线治疗，与化疗对比，另一种是直接迭代当前的一线标准治疗。迭代的角度，对于非突变的PD-1+化疗就是迭代PD-1或化疗，具体而言包括PD-1联合治疗（如贝伐珠、TIGIT、小分子仑伐替尼等）或者PD-1/X双抗替代PD-1，另一侧是ADC替代化疗。对于PD-1的迭代，默沙东走的是TIGIT、仑伐替尼联合等策略，阿斯利康走的是PD-1/CTLA-4、PD-1/TIGIT双抗等策略。对于化疗的迭代，默沙东（携手科伦博泰）和阿斯利康（携手第一三共）的重心都是Trop2 ADC等替代化疗与PD-1或PD-L1联用（阿斯利康还有PD-1双抗+Trop2 ADC+铂类化疗这种复杂的联合治疗策略，ADC叠加化疗而不是取代化疗，因为payload和铂类机制不同，进一步强化杀伤效应）。默沙东和阿斯利康是这个领域的领导者，但后续迭代的有同有异。
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此外，AK112的数据并不需要和Trop2 ADC去比，如果AK112迭代PD-1，后续可以用AK112+Trop2 ADC进一步迭代PD-1+化疗。现阶段不需要过分纠结AK112是不是1+1＞2，目前的主要矛盾是谁能迭代PD-1。从结果来看，目前表现出积极结果的主要是Trop2 ADC等迭代化疗，但PD-1一端的迭代实质上还走在路上，不论双抗还是联合治疗。默沙东的TIGIT、可乐组合联用方案都不顺利，可乐组合在一线NSCLC（LEAP-007）上先是达到了PFS终点（HR=0.78），但后续没有达到OS终点（下图）。AK112目前的PFS数据大概率可以保证国内市场，后续还要看海外PD-1+化疗联合场景的三期临床结果，并且需要OS终点数据。所以AK112今天的三期临床成功是个很重要的进展，至于阶段性的数据能带来多大的信心，还需要看HR有多低等。Trop2 ADC取代化疗一端则进展顺利，受到业界看好。
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对于EGFR突变NSCLC，领导者阿斯利康的迭代策略是奥希替尼+Trop2 ADC，机制上可以理解为叠加靶向化疗的Trop2 ADC去强化疗效，并且是一线治疗和后线治疗同步推进。其中Trop2 ADC单药治疗后线迭代化疗已经成功并申报上市，后续是联合PD-L1或奥希替尼分别进军一线治疗。阿斯利康为什么能喊出2030年800亿美元营收的目标，就是因为其后续迭代选择的空间足够大，PD-L1、奥希替尼已经占据核心位置，后续管线中免疫双抗、ADC有足够的联合治疗探索空间。
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AK112上周的数据是奥希替尼后线治疗，可对比的是信达PD-1+VEGF抗体+化疗四联方案。PFS数据可以保证国内市场，后续海外需要OS数据，但已经是非常重要的进展。同样，AK112的数据不需要和Trop2 ADC去对比，迭代对象并不相同，如果都成功可以进一步两者联用。
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总结
AK112临床数据“迷雾”事件，从本质上来说并不复杂，但市场却带来诸多过度解读和不必要的争议。对于NSCLC这一巨大市场而言，核心是要迭代PD-1+化疗（非突变型）、奥希替尼（突变型）。AK112是为数不多有这种潜力的候选药物，从市场端而言，PFS数据可以保证AK112在国内突变和非突变市场的优势地位。国外市场上，仍需要欧美临床OS数据来进一步验证。对于阶段性的进展而言，这两项临床数据都是很好的积极信号。资本市场的纠结反应本质上仍然是因为国产创新成长过程中投资者对其信心比较脆弱，在资本寒冬背景下就更是如此。也正因此，才会过分纠结于1+1＞2（不同的2表现不同，同样的2在不同场景也不同，仍然在探索路上）的问题，甚至与Trop2 ADC（迭代对象不同）等对比这样的意义并不大的问题。只要AK112迭代K药，就可以成为免疫治疗新的基石，后续可以进一步探索与Trop2 ADC等联用方案。
阿斯利康与默沙东作为目前的市场领导者，后续迭代稳步前进，其他落后的公司要抢蛋糕就只能更进一步，直接瞄准迭代疗法。如BioNTech在免疫治疗一端先是引进昂科免疫的CTLA-4，这还不够，再引进普米斯的PD-L1/VEGF双抗，希望迭代PD-1，化疗迭代则引进映恩生物、宜联生物的ADC。百时美施贵宝一直走双免联合，但进展并不顺利，入局ADC比较晚，因此选择引进百利天恒更前沿的EGFR/HER3双抗ADC，来迭代化疗乃至对单抗ADC形成优势，作为后来者在临床上选择的是从后线治疗切入。成功后下一步肯定是与PD-1免疫治疗联合进军一线治疗。
BL-B01D1-301：局部晚期或转移性非小细胞肺癌，EGFR-TKI后线，对比铂类化疗，428例；
BL-B01D1-302：局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌，PD-1/PD-L1和铂类化疗后线，对比多西他赛，558例。
在这个过程中，国产创新药正在扮演越来越重要的角色，科伦博泰、映恩生物、宜联生物等ADC纷纷出海，迭代化疗，康方生物、普米斯双抗迭代PD-1，其中科伦博泰、康方生物作为引领者，已经不断取得阶段性的临床验证数据，在国内进入或者接近商业化阶段，在全球范围内则在朝着争夺一线NSCLC的路上稳步前进。
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