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生物制品变更管理技术指导培训会（上海）——答疑
问：第一个问题是关于制剂的工艺验证的，治疗用重组蛋白上市许可前三批工艺验证通常情况下，上游蛋白表达量不会有一定的波动。我们希望将制剂批量设定为一个范围值，在连续三批制剂PPQ 时，是否接受一批最大批量、一批中间批量，一批最小批量的设计？
答：制剂的批量可能包括如果涉及配制的话，配制批量如果不涉及进一步配制的话，合并原液的那个批量一般我们控制到多少升是一个范围值。还有就是最终生产中产品的批量，一般是按支数计算，我最终质检规程里的批量，就是根据工艺验证的设计的批量，所以这里的回答是可以的，就是至少要验证一批最大批量，一批最小批量，那中间那批是按中间批量验证还是按最大批量验证，可以根据申请人自己的策略。我们也遇到过，在上市申请的时候，三批都验证，批量范围非常窄，比如说都是40000L左右。那这种情况呢，为我们后续制定一个合理的商业化的批量范围会造成很大的困难。如果在这个过程中涉及到合批的话，也需要在做工艺验证的时候，对合批的批量范围去做一个验证。
问：早期临床期间生物制品委托生产以及检验的CDMO 公司发生变更。产品理化、活性等分析方法未改变，是否还要按照IND 申请时进行全套的方法去验证？还是采用代表性样品进行初步的方法桥接即可？
答：因为是在早期临床期间，所以变更前后的对比桥接研究，或者说是两个试验室之间的联合验证是可以接受的，那全面的方法什么时候去验证呢？应该至少在工艺验证前完成，从而为后续去验证持续生产质量符合要求的产品的生产工艺稳健性去做一个支持。同时，因为涉及到委托生产的变更，这个方法学验证研究也应要尽可能的在委托生产的可比性研究前去完成。从而支撑可比性研究的评价。
问题：某生物制品由粉针和水针剂型批准上市，那么两个剂型使用相同的原液，如果原液发生变更，两个剂型的变更如何申报？
答：对于生物制品而言，就是我们强调化学药品质不同，它强调一个全过程控制，那么生物制品的原液和制剂也是针对同一个产品，那么原液是不允许单独就是销售或者上市的，所以说对于这个原液的变更不同的。这个制剂肯定是按照这个制剂受理来进行申报，再有呢，就是每一个剂型它其实都有自己单独的一个生命周期。所以如果是两个剂型的原液都发生了变更，如果是重大变更的话，都需要同时进行一个补充申请的申报，然后具体的研究内容应该是持有人根据这个变更的情况确定。
问题：第二个问题就是关于原液合批的问题。
答：那么其实我们本身是比较鼓励原液和制剂的批量是相匹配的，但是因为就是实际生产的一些关系原因呢，就是确实需要进行原液合批的时候，就需要非常全面的验证，那么我们是根据具体的验证的情形来批准这个合批的规则。然后验证的时候呢，要考虑到这个合批的数量，我们一般不推荐超过三批以上的原液合批。对于持有人呢，应该进行一个最大批量的一个合批的验证，考虑到这个最差情况，然后最基本的是应该符合GMP的这个先进先出的原则。
问题：临床试验期间将西林瓶变更为预充针，是不是需要申报补充申请？
答：这个其实我们没有硬性的规定，就是请持有人进行自我风险评估，然后，还是需要关注我们后续发布的这个临床试验期间变更的指导原则。
问：对于关键临床试验期间的变更有什么要求？
答：其实对于关键临床试验期间的要求相对于早期临床试验，确实是更为严格。那最主要的部分呢，其实我上午也说过，就是我们希望看到变更后的产品是可以参与到临床试验中的，这是最核心的一点。当然，可比性研究，包括质量研究、工艺稳定性的等一系列的研究中呢，可能是要比早期临床试验期间要做的更为全面和系统，可能除了安全性之外，可能要涉及到有效性的评估。
问：生物制品临床试验期间和上市后变更的评估思路有什么异？
答：生物制品临床试验期间还是一个动态发展的过程，它主要考虑的是受试者的安全性，所以它更关注的是安全性。而上市后是要考虑安全性和有效性，要全面进行评估。
第二个差异就是说在临床试验期间的变更，因为它还没有完全的稳定下来，所以如果没有涉及到安全性风险的话，我们是可以接受质量上存在差异的。但是在上市后的话，我们是要变更前后产品的质量是可比的。
那第三个差异呢，就是在临床试验期间的变更，根据企业的策略，我们希望就是在关键临床试验完成前，尽量把必须要变的东西都变完，然后是一个经过临床试验验证的一个样品去申报上市。那在上市后的变更呢，我们反而是希望如果一定要变的话，先变主要的变更，先保证它可以变更后批准，然后再变一些附加的关联性的变更，这样的话，对于可比性研究，不确定因素不会那么多，也可以保证产品质量的稳定。
问：工艺变更需要提交补充申请吗？
答：这个南京的企业提的问题就是完美的符合了我上午举的那个例子，这并不是一个非常有效的沟通。因为这个问题也没有说明是什么品种？是什么工艺变更？是纯化？还只是横截面积增大了吗？还是什么？然后还有这是什么阶段的变更？是临床试验期间的变更还是上市后的变更？这样一个笼统的问题，我们确实也没有办法回答。所以，这个问题相当于提醒大家一下，就是要进行一个有效的沟通交流。
问：这是一个自体细胞产品，它在临床试验期间的哪些类型的工艺变更可能需要开展非临床/临床桥接研究？可否分享一些实际的案例？
答：因为这个问题也没有指明这个细胞产品的类型和工艺变更的类型，所以我就根据目前我们审评的遇到的一些情况，大概举例说明一下。
目前主要在临床试验期间发生变更，可能需要开展非临床/临床桥接的主要有两类情形。第一类情形是：我们通过现有的药学质量分析手段发现变更前后已经存在显著的差异了,而这种差异可能对产品的安全性、有效性有影响，我们经过这个产品特点分析，还有之前的一些类似产品的审评经验，也是判断它的确会产生安全性、有效性方面的影响。所以呢，在这种情况下，是我们需要开展非临床/临床桥接研究的情形。
那么另一种呢，由于有限的主要药学分析手段可能没有发现变更前后显著的差异，但是该类的变更经过我们分析，比如说同时存在有质粒、病毒、细胞工艺的重大变更，并且制剂、处方等等发生改变，那么该类情况呢，其实这是属于可能会产生影响的非常重要的变更，对于该类情形我们也是建议申请人与我们非临床、临床专业进行沟通，进一步确定一下桥接的研究方案。
那么实际的案例，比如说一些重要原材料的变更，如磁珠等等影响细胞类群组成、细胞生物学活性等等这类的变更。还有制剂处方，辅料、冻存液等等的改变，都是比较重大的变更，我们都遇见过，可能需要开展非临床跟临床桥接研究，那么具体的也可以跟尹华静老师，临床那边老师进一步沟通。
问：生物药上市后的细胞株变更是否可以变更？
答：那肯定是可以，例子都举出来了，这个怎么做？我只能说科学地做。上市后的这个细胞株变更，对于生物制品来说是一个非常重大的变更，基本上包括细胞库检定到生产工艺验证到从层析填料、杂质去除等都是要重新做的，但是有一些你可以基于风险的去评估，比如说我已经开展的这些验证研究对现在的工艺仍然是具有代表性的情形。比如说我在生产过程中，这些就是接触性组件的相容性；比如说运输验证、性能能够覆盖，那这些是可以免除的。但是要强调一点，就是像这种细胞株变更，肯定是做从原液做到制剂，就是整套全部做下来，一直做到制剂的有效期。
问：临床试验期间，对于场地和生产商的变更，例如转移至CDMO是否需要补充申请的形式进行申报？
答：这个跟东晨说的问题可能有点像，就是大家对于变更的理解啊，还是要从从基于事项的变更，变成基于风险的变更。比如像刚刚这个问题，你的是什么产品？是生物类似药产品、创新性产品？是小肽？是蛋白还是单抗？还是细胞治疗产品都没有说，然后你是什么阶段？一期二期关键临床对吧？这个我们还是建议，对于申请人自己没有办法去把握这个风险，觉得可能会有一定风险的，还是要来这个药审中心进行申报，至少进行沟通交流。那么如果是一些小的变更，比如说是多肽产品，增加一个制剂，把生产场地转移到CDMO，这个可能风险比较小的。如果觉得自己有比较充分的这种生产经验，这个也可以就是继续往下进行一个临床试验。
问：大意就是说那个制剂辅料（人血白蛋白）的供应商发生变更？然后他对两个人白的检验报告进行对比了，认为风险很小，然后问可不可以在临床期间直接实施？
答：辅料供应商的更是这样的，它是分开等级的，分成多种情况，可以从非常微小到重大的变更。我举个例子，最小的情况可能是类似于无机盐、糖这些辅料，然后如果它的标准是没有低于之前变更的标准，或者说那检定COA结果，就报告它检定的结果也是没有低于之前的话，然后同时它又是一个已在备案系统里是个A，就是已用于上市的这种辅料，那这种是风险等级是最低的。然后这个问题问的是人白肯定是风险等级比无机盐这些是要高一些的，而且人白也分成很多种情况，就是血源的人白，重组的人白，我们还见过一些比较罕见的，就是类似于植物表达体系的人白，那这个风险等级是是完全不同的，而且也考虑到他换这个辅料是比如说从一个血源的人白，换到一个重组的人白，那他的就是两个对的。哪些质量属性方面，其实关键点就是关键质量属性是不一样的。如果他这个例子就是我如果再给他做一些假设，就比如他这个人白是一个已经上市的那个品种。然后同时就是也是血源人白，换一个已上市的血源人白，然后人白的质量也不低于之前的话，我认为这个风险其实还是没有那么大的，当然是基于个人自己的评估，然后看是不是不会对临床受试者有安全性的影响，如果认为没有这个安全性的影响，就是在临床期间变更，我觉得是没有问题的，这还是基于申请人的评估。
问：生物类似药临床试验期间批量变更问题。
答：我不知道他具体问的是什么问题，但是他说如果是批量的话，我猜可能是制剂的罐装规模变大了。因为发酵他会用规模，说批量可能是制剂的这个罐装规模。对于制剂罐装规模的放大，风险上肯定是比原液小很多的，然后可能更加关注的就是它的设备是不是还是之前的设备？或者是跟之前的设备是等效的。然后，那些控制参数的变化是否是仅仅由于规模放大所引起的。然后同时，安全性方面我们可能会更多关注制剂的无菌保障，但是制剂因为也分成很多其他的情况，就比如说有一些制剂是冻干之后再进行病毒灭活的，那肯定对病毒安全性影响，那风险等级就会更大一些。最后还是强调临床期间变更的总体的思路需要申请人基于自己的评估，然后如果认为这个风险是需要申报的，那还是建议他来申报。
问：生物制品变更补充申请是不是都需要纳入这个核查范围去进行这个注册核查的风险评估？什么情形是要纳入的？
答：关于生物制品变更的补充申请，我们也是根据他变更事项的具体内容去评估的。比如说这个涉及到生产工艺、生产场地和批量，或者是你增加了一个新的临床试验的这种补充申请，就是纳到我们这个核查范围里的。那到核查范围里的这个品种呢，会去进行一个品种因素和合规因素的综合评估。如果是这个补充申请仅是变更了一个注册标准，那么这种就是不涉及核查的。或者是你新增了一个辅料供应商，也没有变更他的工艺，那么这种也是不达入核查范围的。总体来说呢，是根据我们这个变更事项和具体内容去评估的。
问：另外一个是说他评估自己的这个可能品种的风险比较小，能不能等到抽中之后再提交这个相关的这些资料？
答：我们这个核查资料是要随着这个注册申请一并提交的，在你受理的时候同步提交，不是说有一个先后顺序。
问：上市后变更规模放大不同倍数是否对非临床有不同的要求？
答：首先我还是想强调一下，对于这种已上市生物制品的变更是以药学为研究基础的。然后当然申请人是负主体责任，首先你们要进行一下评价，你们这个规模变更其实在我们指导原则里面是有细化的，是属于重大还是中等？你们要自己先进行一个评估，如果说是中等的话，我们非临床没有进一步的要求，但是如果说是重大的话，那风险相对越大，然后在我们药学研究可比的前提下，然后至少要开展制剂安全性研究，当然他说对非临床有不同的要求？整体研发思路是一样的，然后评价我们评价的理念也是一样的，
问：关于生物制品上市后生产场地变更，同时关联工艺和规模变更。如果药学高度可比，是否必须开展非临床研究？
答：因为他有了一个药学高度可比的前提，那对于这种生物制品上市后的这种生产场地变更，然后因为还关联到工艺，还有规模的变更，需要至少开展制剂安全性研究，然后这里要强调的是，建议是变更前后对比。如果说是预防性，那可能你还是需要进行一个制剂安全性试验，还要进行一个免疫原性的对比试验。
问：两个原液厂、两个制剂厂，然后它是可以交叉生产的是吗？就是增加一个DS场地，然后两个DP场地，你的DS和DP不是一一对应的，是可以交叉对应生产的是吗？DS工艺是一样的（因为规模可能有一些微调），DP只是简单的罐装。
答：首先是看你这个DS/DP这两个厂的工艺的差异有多大啊？如果说它这个工艺差异不大，仅是一个规模的放大，且通过你的可比性研究，没有看到对产品的质量有很大的影响的情况下，那么这个风险还可控，可以这样考虑。另外要看你的工艺的复杂性，我不知道这个制剂是不是简单的灌装，还是有一些其他的更复杂的操作。如果是简单的对灌装的话，然后你的生产线，各方面的这个控制，比如你的质量控制体系，生产是不是在同一个公司的相同的管理体系下？如果这些都是风险很小的话，那么经过研究验证，就是你新旧场地都验证过，交叉生产都验证过的话，那么我觉得风险也比较小。另外还有就是你的运输验证，因为不同的原液到不同的场地，这个也要验证。还有你的追溯体系，你这个产品如果出现了问题，在不同厂这种交叉生产，你能追溯过去到底是哪一个厂生产的？哪一个批号？哪个设备出现了问题能够追溯？就是这些问题吧，结合产品的自身的一些稳定性的一些情况，可以综合的来考虑。如果说你的验证研究都很充分，就是一些相关的风险点都能控制的话，我们觉得是可以接受的。
问：生物类似药，原研有两种包装规格，我们其中一个包装规格已经仿制上市了。我如果再报预冲针剂型的一个补充申请的时候，我还需要跟原研的预充针再去做对比吗？做相似性对比吗？还是我跟变更前的瓶装产品对比就可以了？（浓度没有变化，只是罐装量发生变化，瓶装改预充）。
答：我个人是理解，就是说其实跟原研再去做相似性研究，其实意义不是那么大了。然后您应该更多的关注就是包材变更所带来的潜在的风险，比如说提取物、浸出物这些。只不过前提是您的这个浓度辅料，然后还有就是制剂处方跟变更前是没有任何变化的，只是罐装包材发生变更的情况下。
问题：三期临床试验期间我们是用变更前后两个产品去做的，然后就是在自动统计的时候，这两个产品产生的那个数据是可以统计到一起去吗？
答：你是相当于是用了变更前后的样品同时投入了三期试验，然后是这样的，这也是一级一级分析的，如果说药学经过评估之后，觉得你们这边的产品的变更本身是药学可比的，这种情况下，然后呢，还是需要在统计的角度上，先分别的用各个批次的数据先进行一下统计，如果说统计这边没有出现数据差异，那么理论上是可以合在一起作为你的III期临床的整体结果总体呈现，但前提是在统计方面进行了严格的检验、科学的检验之后。
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学如逆水行舟，不进则退；
心似平原走马，易放难收。
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