据7月20日外媒Endpoints报道，艾伯维终止了CD47抗体来佐利单抗（lemzoparlimab）在成人多发性骨髓瘤（MM）上的一项早期研究。消息传出当日，艾伯维（AbbVie）公司网站对此举没有发布相应解释。
但这一消息却搅动了许多人的神经。今年初吉利德CD47单抗magrolimab疑似安全原因被FDA叫停，作为来佐利单抗的发明者天境生物近期又有公司或被收购的传闻。这样的氛围下，CD47单抗和天境生物貌似被捆绑在了同一艘命运的小船上。
天境生物在回复研发客英文姊妹杂志PharmaDJ 时表示，这项多发性骨髓瘤的探索性临床试验的暂停并非因为安全问题，而是艾伯维出于战略需要做出的决定。该项临床试验于今年1月启动，计划招募163名患者，而在过去的6个月内，仅完成8名患者入组，入组困难可能是艾伯维终止多发性骨髓瘤临床研究的主要原因。
天境生物表示，来佐利单抗在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML）等适应症的临床研究，并没有受到影响，公司将在今年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）期间公布MDS适应症的Ⅱ期临床数据。此外，天境表示该项研究终止不影响艾伯维与天境之间潜在的里程碑付款。
从当日相关公司在中国和美国股票市场的表现看，7月21日，艾伯维股价仅开盘后有短暂的急速下挫，之后很快回升，收盘时上涨0.04%；天境生物甚至出现4.86%的较大涨幅；而国内其他主要几家CD47单抗研发公司，股价也未受到太大影响，如信达生物收盘时上涨0.68%。
目前看来这件事已经暂时平静下来，不过，仍然有一些值得我们深思的地方，比如CD47这个靶点。
多发性骨髓瘤竞争激烈
多发性骨髓瘤市场竞争激烈，前有“度胺”“佐米”类药物，后有达雷妥尤单抗，近期又有强生及传奇生物共同研发的BCMA-CAR-T获批上市，该产品临床研究中ORR达到98%，今年上半年销售额已达2400万美元。可以想象，CD47要在该领域取得更出彩的疗效数据，难度不小。
在国外研发进展较快的CD47产品中，如吉利德的magrolimab及辉瑞和Trillium共同开发的TTI-622，亦开展了多发性骨髓瘤相关研究。其中，magrolimab在该适应症的临床研究年初被FDA暂停（今年6月重启，其他几项暂停的临床研究也已全部恢复），而TTI-622的患者招募仍在正常进行。
国内方面，研发客搜集到共18家公司正在开展CD47产品的临床研究。其中，宜明昂科IMM01关于血液恶性肿瘤的临床研究方案中提及招募难治性多发性骨髓瘤患者，但并未查找到有公司就多发性骨髓瘤适应症开展单独临床研究。
回顾CD47抗体的研发历史，曾经由于存在血液毒性可能引起重度贫血而导致多个产品中途折戟。因而，后来者更多将产品研发的注意力集中于克服CD47抗体的不良反应。而对于产品的适应症评估，业界普遍认为基于CD47-SIRPα通路的作用原理，CD47产品的开发潜力堪比PD-1/PD-L1抑制剂，甚至比后者更广，可以同时兼顾血液瘤和实体瘤两大方面。
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因此，不论是国外公司的产品，如吉利德的magrolimab（Hu5F9-G4）、ALX oncology的ALX-148、辉瑞的TTI-621/TTI-622，或是康方生物的AK117、信达生物的IBI-188以及宜明昂科的IMM01，都在大量适应症上开展临床探索。其中，magrolimab在Clinicaltrial.gov上登记的临床研究有25项，康方生物网站上公布的AK117相关研究亦有11项。
而事实上，为了克服CD47靶点的血液毒性，CD47相关产品在设计上有许多妥协，如将IgG1抗体换成IgG4，有些甚至让抗体的IgG端灭活，仅保留与CD47结合一端的活性。国内一家同样研发CD47抗体的公司在接受研发客采访时表示，目前对CD47产品进行的各种修饰，在提高安全性的同时都可能降低产品的有效性，而为达到更好的治疗效果，需要多药联用。
目前，CD47产品在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）上已积累较多有效性数据。而其他适应症探索，就上述专家解释的原因，依旧可能存在与多发性骨髓瘤类似风险，CD47单药的疗效难以明显优于同适应症其他产品。
如ALX-148在HER2阳性胃癌的临床研究中取得积极结果，中位总生存期达到17.1个月，显著优于对照组，但研究需要ALX-148+曲妥珠单抗+雷莫芦单抗+紫杉醇四药联用。此外，该项研究对照组设置未纳入第一三共的HER2 ADC药物DS8201。该研究结果公布后，ALX oncology股价下跌21.47%，也许市场正是担忧若一个药即能实现这样的治疗效果，显然ALX-148并没有太多竞争力。
而HER2阳性胃癌，国内就有多个CD47产品涉及这一适应症，如康方的AK117、宜明昂科的IMM2902等。未来临床研究中，它们可能都需要证明是否比DS8201疗效更优。因此，除安全性之外，适应症领域的市场竞争未来可能也是CD47产品研发要考虑的一个关键因素。
CD47市场预期可能改变
根据药融云数据，全球CD47-SIRPα进入临床阶段的药物约36个。而据研发客统计，国内进入临床研究阶段的药物就有24个，占比超过2/3。
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有公司创始人戏言，“以前不研发PD-1大家不好意思说自己在研发创新药，而现在不研发CD47好像也缺了什么”。国内有多家生物技术公司布局了与CD47有关的一系列产品，如宜明昂科有5个产品对外公布，其中4个产品进入临床研究阶段，尚健生物和信达生物也都有3个产品正在开展临床研究。
有些公司亦期待产品可以像天境那样在海外市场与大公司合作开发。其中一家公司两年前接受采访时表示，公司已经转让了CD47/PD-L1 双抗的中国市场权益，此外还提到正与一些国外大型制药公司洽谈，期望近期达成一个项目的out-licensing。但近两年时间过去，并没有等到新的橄榄枝。
而艾伯维这一事件，叠加年初吉利德CD47临床研究被FDA暂停，可能会影响大公司对CD47产品的合作愿望，使其出手更加谨慎。
研发客发现，国内规模较大的新药研发公司对CD47靶点并不热切。恒瑞在国内最早获得CD47单抗的临床研究批件，但产品临床开始后不久就持续暂停，随后2020年恒瑞又公开PD-L1/CD47双抗的专利，这一产品至今尚未递交临床研究申请。而PD-1“四小龙”中的百济神州和君实生物，产品线也未涉及这一靶点。复宏汉霖在两年前接受采访时亦提到正在布局CD47单抗和CD73单抗，但如今临床研究中只能看到CD73的身影。
CD47热点源于国外公司近两年大手笔收购。2020~2021年间发生了3起大额交易，吉利德以49亿美元收购Forty Seven取得magrolimab，艾伯维获得天境的来佐利单抗潜在支付对价达19.4亿美元，辉瑞以22.6亿美元收购Trillium Therapeutics（TTI-621/TTI-622）。而今年，与CD47有关的大交易未见踪影。
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资本市场对CD47的热情也逐渐冷却。CD47研发公司的股价之前曾水涨船高：2020年7月17日ALX Oncology公司登陆纳斯达克，上市当日收盘市值10.41亿美元，同年12月10日市值一度达到41.66亿美元。如今，ALX Oncology的市值相当于上市时腰斩，仅4.87亿美元。
可以预见的是，艾伯维这一事件提示了CD47产品选择有市场竞争力适应症的范围进一步缩小，市场对CD47产品的预期还可能继续调低。
总第1662期
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