$诺泰生物(SH688076)$ $华海药业(SH600521)$
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塩野义制药--日本排行第五的医药产业公司。
挑战最尖端的医疗、科学技术，作为创新的创药研究开发型企业进行活动。构建能够稳定地向患者提供可以放心使用的高品质产品的生产体制。为了让患者使用送达的产品，通过医护人员及时准确地提供必要的信息。在推进事业活动的过程中，守法经营对于企业的生存和发展是不可缺少的，因此不仅要遵守法律和规则，还要彻底采取作为企业社会人所要求的伦理行为。此外，为了公平、高效的经营，公司具备了能够迅速应对经营环境变化的业务执行体制。
合成工艺路线分解（来源药投圈）
整理翻译（干货满满）
化合物 1 的合成方案如方案 1 所述。
从吡唑开始衍生物 4，用异氰酸乙酸乙酯和 CDI 进行环化，得到 5in90% 的收率。 然后，用5-bromomethyl-1,2,3-trifluorobenzo 烷基化，然后
引入 4-二氟甲氧基-2-甲基苯胺单元，得到 7（2 步中 40%）。 将 7 中的酯基水解，然后用甲胺酰胺化，得到 1（58% in 2步）。 如方案 2 所示类似地合成化合物 2。
如方案 3 中所述合成 S-217622 (3)。从已知化合物开始9, 21 用1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯烷基化得到 10，产率为 93%。 然后，去除 3-叔丁基，引入三唑单元，取代带有吲唑单元的 SEt 部分最终得到 S-217622 (3)。
SM 1. 试剂和条件：(a) 异氰酸乙酯，DBU，CDI，DMA，–10 ℃。至室温，90%； (b) 5-溴甲基-1,2,3-三氟苯，N,N-二异丙基乙胺，DMA，60℃； (c) 4-二氟甲氧基-2-甲基苯胺，叔丁醇，100 °C，2 步 40%； (d) (一)NaOH水溶液，THF/MeOH，室温； (ii) 甲胺，HATU，N,N-二异丙基乙胺，THF，室温，58% 分两步。
SM 2. 试剂和条件： (a) 6-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-amine, tert-amyl
酒精，100 °C，44%，分 2 步从 5 开始； (b) (i) NaOH 水溶液，THF/MeOH，室温；
(ii) 甲胺，HATU，N,N-二异丙基乙胺，THF，室温，29%，分 2 步。
SM 3. 试剂和条件： (a) 1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯，K 2 CO 3 ，甲腈，80°C，93%； (b) TFA，室温，97%； (c) 3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐，K 2 CO 3 ，DMF，60°C，45%； (d) 6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺，LHMDS，THF，0 °C 至室温，25%。
合成最终产品S-217622所需要的原料以及中间体。
Ethyl 2-[2,6-dioxo-4-(1H-pyrazol-1-yl)-3,6-dihydro-1,3,5-triazin-1(2H)-yl]acetate (5)
Ethyl (4E)-2-(4-{[4-(difluoromethoxy)-2-methylphenyl]imino}-2,6-dioxo-3-(3,4,5-trifluorobenzyl)-1,3,5-triazinan-1-yl)acetate (7)
(4E)-2-(4-{[4-(difluoromethoxy)-2-methylphenyl]imino}-2,6-dioxo-3-(3,4,5-trifluorobenzyl)-1,3,5-triazinan-1-yl)-N-methylacetamide (1)
Ethyl (4E)-2-{4-[(6-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)imino]-2,6-dioxo-3-(3,4,5-trifluorobenzyl)-1,3,5-triazinan-1-yl}acetate (8)
(4E)-2-{4-[(6-Chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)imino]-2,6-dioxo-3-(3,4,5-trifluorobenzyl)-1,3,5-triazinan-1-yl)-N-methylacetamide (2)
3-(tert-Butyl)-6-(ethylthio)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione (9)
6-(Ethylthio)-1-(2,4,5-trifluorobenzyl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione (11)
6-(Ethylthio)-3-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-(2,4,5-trifluorobenzyl)-1,3,5-triazine-2,4(1H,3H)-dione (12)
(6E)-6-[(6-Chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)imino]-3-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-(2,4,5-trifluorobenzyl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione (3, S-217622)
重点来了！！！塩野义制药原料供应产业链剖析。
第一步 主原料
(a) 异氰酸乙酯 CAS：109-90-0
(b) 3,4,5-三氟溴苄 CAS:220141-72-0 (试剂)
N,N-二异丙基乙胺 CAS：7087-68-5
（DIPEA多肽物质、用于氨基酸多肽合成等）
南京金海威化工/GHW INTL09933（港股）、浙江普康化工、宇瑞（上海）化学
(C) 4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯胺
CAS：39211-57-9
第二步 主原料
（a）6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺/TFA CAS：1893125-36-4
诺泰生物/江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司，有产能，有生产。
纯度：98% | 包装信息：25kg
第三步 最为关键，主原料如下
盐野义的S-217622的中间体能找到的一些信息
（a）2,4,5-三氟苄基溴
济南尚博生物科技（圣泉集团(sh605589）S持股85%）
（b）TFA/三氟乙酸
大洋生物(sz003017）S备案但未投产。
（c）3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐
济南尚博生物科技（圣泉股份）
（d）6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺
诺泰生物(sh688076）
济南尚博生物科技（圣泉股份）
上海华谊三爱富新材料（华谊集团(sh600623）S集团的兄弟公司）
以及曾经合作过的CDMO业务的，比如普洛药业(sz000739） 等等。
如果有途径和实力的可以去找找看有哪些上市公司有产能，或许机会就来了。提示一下，看结构式上有很多氟啊甲苯之类的，可以从氟化工找起，比如永太科技、中欣氟材、扬帆新材等。
国内资本市场“投机机遇”，其实周一博主就在雪球上提示了，塩野义制药跟国内的关系，平安健康2020年投资了日本的塩野义制药，现在为其第七大股东，有人就非要往这上面来靠，于是乎平安大健康产业链下的叫做北大医药的医药流通公司就被扒拉出来了，看看这股价怎么就止不住起飞了呢？
这跟你北大医药有何关系呢，塩野义的新冠药物获批与否先不说，即便日本能获批，国内就一定能上市，就一定能比国产特效药更早上市，你把君实生物，真实生物，舒泰神，博盛腾药都没放在眼里呢？即便能在国内销售，就一定让你北大医药来拓展销售啊？你是不是觉得你的“北大”比隔壁的“ZG”医药更高级，还是怎么了？你把上海医药、浙江医药往哪里放？纯粹撤蛋啊，适可而止吧。
另外还有长江健康，你的炒作倒是情有可原，的确你跟塩野义制药有过过年的合作，如果开拓国内市场可以考虑你，但是你真的就以为来国内需要你这样的短小精悍的主儿？不得不说资本市场的炒作风格很神奇，比如我说你有你就有，你就算没有我也给你编一个出来。突然想到了若干年前的奥马股份和红墙股份。
国内深耕日本市场的有很多厂家，比如美诺华、华海药业、罗欣药业、京新药业、普洛药业、天宇股份、九州药业、同和药业等，都不输给你大洋生物和长江健康。不过今天这些股票貌似都有不错的涨幅，似乎都在想跟新冠药物沾上边，这的确在大的环境上是没错的，思维逻辑是正确的。
塩野义制药S-217622的供应商推想，当然印度和日本本土的化合物供应商也是很有竞争力。单从国内看首当其冲的就是华海药业。
最后想说一下，辉瑞线的新冠药物概念股可能在不久之后，日本塩野义制药新冠药物获批而中结，中间结束而不是完结。随着国内疫情日益紧张，尤其最近的吉林和上海，民众的情绪有所挑拨。但是随着国产特效药的推出，日益放开的政策，以及化药集采的大力展开，可以预见的石油涨价上游原材料成本提升等因素。今年绝对是原料药行业的大年！大家感兴趣可以去看看2020年2月-8月份化学制药版块的走势图。