近日， $信达生物(01801)$ 与 $Bolt Biotherapeutics(BOLT)$ 就共同开发抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）药物达成合作协议，这是继今年6月份引进Synaffix的定点偶联ADC技术以来，信达在ADC领域的又一重要布局， 再一次展现了信达持续加码ADC的决心。根据协议内容：双方将共同开发三款ISAC药物，Bolt将从信达获得500万美元的现金首付款和未来不超过1000万美元的股权投资。在各自区域达到开发及销售里程碑后，两家公司均有资格获得相应的里程碑付款和特许权使用费。
Bolt的ISAC技术平台由肿瘤抗原靶向抗体、稳定且不可裂解的linker以及专有的免疫刺激剂构成，其结构与现在的ADC相似，只不过是把ADC中的payload换成了TLR7/8 激动剂。ISAC的抗体可特异性识别表达靶抗原的肿瘤，髓样细胞对ISAC结合的肿瘤细胞的吞噬作用依赖优化过的Fc 结构域，TLR激动剂激活骨髓细胞将抗原呈递给T细胞，启动适应性免疫系统，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
目前大多数免疫治疗方法主要集中在适应性免疫反应上，而Bolt的ISAC通过单一制剂利用先天免疫触发适应性免疫从而引发全方位的免疫反应，有望解决目前肿瘤免疫疗法中存在的T 细胞耗竭、“个性化”T细胞疗法的复杂性和成本、无法靶向“不可成药”靶点、免疫系统的全身性过度刺激等缺点。
图1 Bolt的ISAC作用机制（资料来源：Bolt Biotherapeutics 2021 AACR 展示，一点基金整理）
Bolt目前仅有BDC-1001一款ISAC药物进入临床研究阶段，由曲妥珠单抗的生物类似药通过不可裂解的linker与Bolt专有的TLR 7/8双激动剂偶联，在针对不限HER2表达多少的晚期实体瘤的1期剂量爬坡单药试验中表现出了良好的安全性，目前尚未发现剂量限制毒性以及严重不良事件。除此之外，靶向在多种实体瘤中表达的CEA和PD-L1抗原的ISAC药物亦在开发中。
图2 BDC-1001治疗HER2晚期实体瘤的1期剂量爬坡试验安全性数据（资料来源：Bolt Biotherapeutics 2021 ASCO 展示，一点基金整理）
一点结论
信达此次引进Bolt的ISAC技术平台需要通过三个步骤激活身体的先天免疫和适应性免疫系统，从安全性上来讲最大限度地减少脱靶免疫激活的可能性，不可裂解的linker使TLR7/8 激动剂共价连接后观察到的协同作用最大化，同时也确保了TLR 激动剂不会过早裂解以最大限度地减少脱靶免疫激活。从疗效上看：临床前研究中表现出了对难以治疗的实体瘤以及抗原低表达癌种的治疗效果，如果在临床研究中同样有良好治疗效果的话，市场将非常广阔。
我们可以看到后PD-1时代，除了君实，恒瑞、百济、信达都不约而同布局下一代ADC，或自研或引进，安全性和有效性俱佳，适应症拓展空间巨大的ISAC成为大家的共识，下一个爆点很可能从这里诞生。
参考资料
1.网页链接
2.网页链接