之前写了一篇《辉瑞新冠口服药PF07321332中间体77-1合成线路专利分析》，主要讲述国内77-1中间体合成专利。
最近在国内专利申请中新检索到三个关于辉瑞新冠口服药合成专利（下表标黄的三项），在这里和大家分享一下。
一、美国默沙东54-9合成专利
美国默沙东的54-9是为丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的中间体研发的合成专利，该专利是从卡龙酸酐出发，其合成过程经磺酸盐中间体，到腈中间体，再到54-9。合成线路和国泰君安关于新冠业务产业链中间体分析报告里描述卡龙酸酐到54-9的线路基本一致。
该专利是2007年由先灵公司申请，2013年转让给默沙东，2016年未续费失效。默沙东该款丙肝药物应该是受到吉利德丙肝神药索非布韦2014年上市后的冲击。Derek发表在Science上的Making Paxlovid一文中提到。
由于该合成线路专利已经失效，因此掌握卡龙酸酐的公司，合成到54-9，按默沙东的线路也不会受专利限制。
但是这条线路使用到氰化物，排污管理会增加一定难度和成本。
二、雅本化学（上海朴颐化学）的T17合成专利
卡隆酸酐、54-9和77-1的合成专利都有好几家申请，但T17高阶中间体目前只检索到雅本子公司一家申请。
雅本的T17合成专利申请实施线路如下：
辉瑞公司披露的T17合成线路为：
雅本化学在发明申请的创新地方陈述为两个方面：
小结：
1）雅本化学的合成流程明明是写了五步，笔者没整明白雅本为什么说是三步，就比辉瑞少了两步？
2）雅本化学和辉瑞的合成线路，核心起始物都是三个主要成分，包括77-1、叔亮氨酸、三氟乙酸乙酯，不涉及对77-1上游中间体的合成。
3）雅本化学和辉瑞合成路线的差异，打个比方，就如搭一个乐高小人，辉瑞是先搭头和身体，再加手和脚，雅本是先把手脚装在身体，最后把头装上。
我国专利法第二十二条规定：“授予专利权的发明和实用新型，应当具备新颖性、创造性和实用性。“
雅本化学的T17合成专利申请是否具备新颖性、创造性和实用性，有待国家知识产权局审核。
三、戊言医药的T17中间体合成专利
其申请的合成中间体是：
这是雅本化学合成T17第二部产物三氟乙酰基叔亮氨酸的卤化物，如果戊言医药生产的中间体是给雅本供货，雅本合成T17合成应该可以少一步，但这步骤减少不是合成步骤减少，而是因外包而减少。合成这个中间体后，接着合成T17，基本和雅本一致。发明申请还把辉瑞专利中T17到最终产品PF 07321332反应过程也搬上去了。
我们看看戊言医药对自己专利发明创新的描述：
为一个卤代反应就申请专利，不清楚国家知识产权局如何评判。
最后，我们再看看Derek在Science发表的Making Paxlovid一文的结尾：
……我们可以生产Paxlovid了，但他们忘了这句话的前提“如果我们能得到反应起始物“。
辉瑞申请PF 07321332合成专利也是在77-1之后，目前Paxlovid规模化生产的难点或瓶颈不在合成的末端，而在前端的中间体（即SM1和SM2）！
期待各家药厂鼓足干劲，尽快解决中间体、原料药规模化生产问题！尽早终结新冠疫情！