$乐普医疗(SZ300003)$ $新和成(SZ002001)$
辉瑞新冠口服液PF‑07321332关键中间体有三个主要部分：
其中上面的Block1（也就是简称77-1或SM2）合成难度较大，也成为市场关注焦点。根据乐普药业专利申请中介绍，现有77-1合成路线专利均为国外专利，合成线路有四条，起始原料分别为第一菊酸乙酯、卡龙酸酐、6 ,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3 .1 .0]己烷（也就是54-9）和L‑焦谷氨醇衍生物。现有合成77-1专利线路中，卡龙酸酐和氮杂双环（54-9）线路是主流。
看77-1合成线路专利，有几个关注点：
关注点一：卡龙酸酐是否是77-1合成必经之路？
关注点二：目前哪个合成线路是最优的？
关注点三：现有的专利申请是否存在冲突？谁的专利申请会胜出？
关注点一：卡龙酸酐是否是77-1合成必经之路？
根据最近公开专利申请，我们可以看到乐普医疗、凯莱英、新和成、金达威、江苏药物研究所都提交跳过卡龙酸酐，直接合成54-9和77-1的合成专利路线，而且合成收率、成本和三废排放均优于卡龙酸酐-549-771的合成线路。
涉及77-1合成专利路径主要有三个：
1）先合成卡龙酸酐，到54-9，再到77-1
2）直接合成54-9，再到77-1（跳过卡龙酸酐）
2）直接合成77-1（跳过卡龙酸酐和54-9）
截止2022年3月14日中国公布公开专利检索（专利检索可能不完整）：
关注点二：目前哪个合成线路是最优的？
通过卡龙酸酐合成线路，这里就不讨论，因为线路长、收率低、成本高。我们主要看看54-9和77-1的合成线路孰优。
1）54-9的合成线路孰优
我们看看最近申请直接合成54-9的线路，有新和成、金达威和江苏药物研究所。
金达威的合成线路，看的有点怪怪，因为他选择的合成起始物起点有点高（ 6 ,6‑二甲基‑3‑恶唑环[3 .1 .0]己烷‑2‑酮），这起始物和卡龙酸酐一样，也是有合成专利，但查不到金达威的专利，日本住友化学有专利，在没有辉瑞新冠药之前，估计不难搞，但现在金达威怎么搞原料，或者自己能否合成（在专利许可情况下）？
新和成54-9合成申请了两条线路专利：
新和成54-9合成线路一（CN114163375A）以异戊烯醛和氯代乙酸甲酯为起始物，合成分五步，合成54-9收率为62.4%；
新和成54-9合成线路二（CN114031542A）以重氮乙酸(2‑甲基‑2‑丁烯)酯为起始物，起始物为新和成自制，合成分三步，合成54-9收率78.3%；
江苏药物研究所以二氯菊酸为起始物，合成54-9的综合收率为47.3%。
新和成合成线路一（CN114163375A）和江苏省药物研究所合成线路类似，但新和成收率更高。
小结：54-9的合成线路专利，新和成线路二（CN114031542A）以重氮乙酸(2‑甲基‑2‑丁烯)酯为起始物简洁，收率高。
2）77-1合成线路孰优？
经卡龙酸酐和54-9合成77-1的线路，我们就不讨论，这里比较一下直接合成77-1的线路专利。目前查到国内申报77-1合成专利有三家公司，乐普药业、凯莱英和金达威。
乐普药业和凯莱英的起始物和合成路径基本一致，都是以反式羟基脯氨酸为起始物，都是分三个步骤完成合成反应，但过程催化剂和反应策略有所不同，因此反应收率存在较大差异，乐普药业合成77-1最优收率是69.5%，凯莱英最优收率是49.05%。乐普药业和凯莱英合成线路最大差异在第一步，乐普第一步最优收率达83%，而凯莱英只有60.55%。
金达威的77-1合成专利同样看起来也是怪怪的，因为金达威合成起始物是乐普和凯莱英合成线路的第一步反应产物，而合成线路的第一步恰恰是非常重要。金达威的合成起始物来源到底是自己合成呢，还是外采呢？这也是存疑。
小结：77-1合成线路，乐普药业最简洁，收率最高。
再看乐普药业专利申请中，乐普对自己专利的自评：
“与现有技术相比，本发明具有以下的显著优点：
1)因为本发明直接采用了N‑Boc‑反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸甲酯为手性源，并实现了化合物IV的高对映选择性环丙烷化反应，避免了合成路线长、反应步骤繁琐以及手性拆分收率低的缺点，成本更为低廉；
2)因为本发明没有氧化、还原等危险工艺，无需使用LiAlH4、NaCN、TMSCN等危险或剧毒试剂，实际生产上可操作性更强；
3)因为本发明步骤短，三废量大大降低，整个制备过程更加绿色环保；
4)本发明的综合生产成本要比目前已知工艺大大降低，因此本发明路线更具市场 竞争力。“
（摘自乐普药业专利申请书CN114133350A）
关注点三：现有的专利申请是否存在冲突？谁的专利申请会胜出？
1）54-9的专利申请，新和成合成线路一和江苏省药物研究所存在一定重叠，申请日期是江苏省药物研究所较早；
2）77-1的专利申请，乐普药业、凯莱英和金达威线路存在重叠，但实施方式有所不同，申请日期乐普药业最早。
最终专利审批要看国家知识产权局，但申请时间早的公司有优先权。
最后总结，77-1合成专利，乐普药业拥有最优合成线路，其次是新和成拥有较优54-9合成线路。这里评估77-1和54-9的合成专利，并不是完全否定卡龙酸酐的线路，因为在市场需求足够大，直接合成77-1的产能远远不足情况下，卡龙酸酐线路还是有很大空间，但长远来看，直接合成77-1将比间接经卡龙酸酐/54-9合成77-1更具竞争力。
附各公司合成线路：
雅本化学卡龙酸酐合成线路：
金达威专利：
金达威54-9合成线路一：
金达威54-9合成线路二：
金达威77-1合成线路：
江苏药物研究所54-9合成线路：
新和成54-9合成线路一：
新和成54-9合成线路二：
乐普药业的77-1合成线路：
凯莱英77-1合成线路：
