这两周有意思的突破挺多～
一、创新药械 - RNA药物及基因疗法
1. 全身性mRNA疗法在早期临床结果积极——2018年创新生物科技领域最大IPO的Moderna，针对mRNA在不同疾病应用开发不同技术模式，包括“预防性疫苗”、“癌症疫苗”、“肿瘤内癌症免疫疗法”、“局部再生性疗法”、“全身性分泌疗法”、“全身性细胞内疗法”。在Moderna每年一次的研发日的披露中，公司针对巨细胞病毒CMV的mRNA疫苗在I期临床中产生了中和抗体，且中和抗体水平显著超过自然CMV感染激发的抗体水平；公司编码基孔肯雅病毒抗体的mRNA-1944疗法在1期中表现出良好的安全性和抗病毒活性，是第一款编码分泌蛋白的全身性mRNA疗法，利用脂质纳米颗粒LNP递送技术。mRNA全身分泌疗法，可以把人体中的细胞变成治疗疾病药物的工厂，而且利用细胞膜系统的胞吐等可以实现内源性的膜蛋白的分泌表达。
2. RNAi降脂III期数据强劲——The Medicines Company在2019欧洲心脏病学会ESC年会上公布其RNAi疗法inclisiran的3期临床Orion-11结果：1617患者，与他汀联用将LDL-C降低54%水平，RNAi药物是6个月给药一次。Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi疗法，直接靶向PCSK9的mRNA，降低PCSK9水平从而促进LDL受体更多回到干细胞表面，从血液中清除。Inclisiran在早期的安全性，在Orion-11试验中得到进一步验证，在安慰剂和Inclisiran组之间，肝功能指标的变化基本一致暗示了很好的安全性；而两组在心脏病发生率和中风发生率上显著差异，印证其临床效果。公司有意2019年底和2020年初向FDA和欧洲药监局提交新药申请。
简评：在市场热度不断升温的3大NGB（Next Generation Biotherapeutics）中，我们最感兴趣的是RNA领域，因为本科和研究生都学得生物学，对于“处于生命科学中心法则的中心”的RNA，一直有着特殊的情怀；一定程度上，我们愿意相信“RNA World”的假说——生命起源于同时具备储备信息和行使生物功能双重角色的RNA，只是后来RNA“捕获”了DNA使其代替自己行使遗传信息的作用，同时又“捕获”了PROTEIN使其代替自己行使生物功能的作用，这种分工使得生命的效率大幅提升，但RNA的中枢功能以“处于中心法则中枢”的特性被保留了下来。RNA的复杂性，使得RNA的研究相比DNA和PROTEIN远为困难，但绝不能就此认为RNA在生命中起着更小的作用。RNAi因为组成RISC复合物而得到保护，使得其具备极长效潜力，动不动就是一针下去3个月乃至1年有效，对很多慢病治疗可能会是颠覆性的改变。mRNA则可以巧妙地利用细胞内部的细胞器结构而实现内源性蛋白生产，这不仅是会有mRNA模板自带的放大功能，而且可以借助细胞的高尔基体、内质网的胞吐机制，实现模板膜蛋白的内源生产，这在基因克隆和重组蛋白阶段是几乎不可能实现的过程。随着生物科技的进步和RNA功能的逐渐被揭示，从IONIS的反义RNA、到ALNYLAM的RNAi、到Moderna的mRNA，相信RNA的临床价值会被不断挖掘和开发；另外，过去几年才新近兴起的CRISPR/CAS9的基因剪辑，其最核心的gRNA也是RNA，有可能会进一步扩大RNA临床应用的价值潜力。
另外提一句基因疗法。
很多人因为以前接受的科普知识而对基因疗法有着特殊的情感和偏好；但我们的观点是，整基因插入或敲除的基因疗法虽然有强大的疗效潜力，但也有巨大的先天局限——如何应对细胞膜的存在，是所有大分子必须面对的挑战，RNAi因为只需要20多bp仍然有一定机会通过修饰设计而借助普通胞吞内化，但基因动辄4000-8000的bp长度对于细胞而言过于庞大，不得不依赖病毒体系入胞；如果选用不整合到人类基因组的腺病毒或腺相关病毒，会有免疫原性和不稳定性问题；而如果选用整合到人类基因组的慢病毒、逆转录病毒，则又会有“基因对人类基因组盲插”所带来的巨大不确定风险；现在病毒载体的改进缓解了早期出现的剧烈免疫原性致死和外源基因随机插入的致癌风险，但这种风险仍然存在。在基因疗法解决定点插入之前，就像干细胞疗法解决定向分化之前，基因疗法的巨大先天局限，都会是高悬头顶的达摩克里斯之剑。
二、创新药械 - 精准早筛
1. 甲基化早筛获FDA突破医械认定——据专注早筛的Laboratory for Advanced Medicine（LAM），其肝癌筛查检测获得FDA的突破性医疗器械认定，能检测出I期肝细胞癌，达到95%的敏感性和97.5%的特异性。LAM公司开发的液体活检，是利用无细胞游离DNA（cfDNA）的甲基化测定来检测癌症及发生位置，通过分析超10万患者血液标本，鉴别出了23种不同癌症的甲基化模式；甲基化往往在癌症早期就发生，因此能在早期找到癌症的蛛丝马迹。
2. 结直肠癌癌前息肉检测获得FDA突破医械认定——Prescient Metabiomics宣布，该公司的LifeKite Prevent检测获得FDA的突破性疗法认定，用于结直肠癌CRC的癌前息肉及早期癌症检测，采用专有的16S rRNA MultiTagDx筛选技术，识别与下消化道肿瘤相关的微生物DNA和RNA生物标志物，从粪便中获得样本检测，在现有的非侵入性检测方法未能发现的癌前病变有很高的准确性，或有助于促使不愿意结肠镜检的潜在患者检查，改善CRC诊疗。
简评：“我们总是会高估一项新技术短期的影响，而低估它在长期的影响”；这个观点对人类基因组计划同样适用；在人类基因组计划完成的初期，大家应该是失望的，这么浩大的工程除了拿到茫茫多的数据之外，似乎也看不到多少实质性的贡献。但随着时间的累积，和技术的进步，尤其是二代测序技术的发展，基因组计划的前瞻奠基开始不断凸显，基于基因组信息解读的“精准医疗”在靶向药物和精准诊断的相互成就中不断发展。初期的精准诊断主要是基于PCR技术，因为PCR对引物的3'末端碱基配对非常敏感，所以可以据此设计单点差异的引物来检测单点的基因突变，即ARMS技术（艾德生物的ADx-ARMS就源于此）；如果匹配实时荧光定量PCR，可以同时检测多对引物即同时检测多个位点突变。但PCR检测有严重的天花板问题，一条引物只能检测单个位点的碱基信息，而多条引物联检又受制于可同时区别荧光数而不可能无限联检。而基于二代测序的基因检测，则大大突破了这一局限，可以同时检测成万上亿的碱基信息；在此过程中，可以借助大数据寻找特定癌种的特定突变和甲基化等范式，这为“癌症的早期筛查”创造了可能（这在PCR技术时代是不可想象的）。我们都知道癌症早诊早治的重要性，因此NGS检测信息量的巨大跃迁带来的早筛潜力，为精准医学的进一步发展提供了重要动力，也为癌症早筛打开了广阔空间——这也是Guardant Health能给这么高估值预期的原因所在。
目前为止，甲基化是癌症早筛的重要方向；但我们知道表观遗传学不只是甲基化，而且除了表观遗传学之外，仍然有很多癌症相关的影响因素。因此逻辑上说，未来如果想进一步提高早筛的敏感性和特异性，走向多技术联检可能会是必然的选项；Prescient Metabiomics借助微生物DNA和RNA标志物来辅助结直肠癌早期筛查，也有明确的临床意义。
三、创新药械 - AI辅助新药研发
AI辅助新药研发的公司获得合作进展——专注于利用计算平台加速药物开发和材料设计的Schrödinger与阿斯利康达成合作协议，同时其与武田前期合作中达到了第一个临床前里程碑。Schrödinger基于物理学的高度预测方法和新一代机器学习技术，辅助医药公司进行加速的药物设计和药物创新，能在一周内评估数十亿化合物并在迭代中对化合物进行全面评估和优化选择。与武田合作进展，暗示其在现实中加速了候选药物的研发进程。
简评：
周一在苏州参加药融圈CMC博览会，主会场第一个讲的晶泰科技就是借助AI技术辅助新药研发。晶泰科技对自己的定位，是计算驱动的药物科技公司，随着大规模高性能云计算和人工智能机器学习算法的成熟，在量子化学和物理学知识基础上，用计算来模拟不同晶型和分子的亲和力等，为下一步试验提供更好的候选化合物分子，因为用“计算机模拟筛药”不消耗实际原料会更省成本、可以大规模并行会更省时间、可以准确获得微观结构更好从理论上解释试验现象。晶泰科技的一个重要客户是辉瑞，在与辉瑞的合作中，计算机预测有70%-80%有效，虽然仍然有进一步提高有效性的空间，但仍然显示出了相对优势；Schrödinger与武田达到里程碑进程，也暗示了其为武田筛药中创造了价值。因为数据库和算法都有迭代进化的潜力，因此在行业发展初期就有现在的成就，暗示了“AI筛药”未来应该会有更多更好的表现。很难说，这对医药行业到底意味着什么，至少从反脆弱的角度讲，在大的潜在变革面前保持开放心态，是避免变革真正发生时的脆弱性的重要前提。A股上市的科伦药业、众生药业也是晶泰科技的客户，也许也算个信号？
四、创新药械 - KRAS抑制剂和RET抑制剂临床数据积极
1. 安进的KRAS抑制剂临床数据积极——大部分细胞KRAS是失活状态，当倍激活后会激活MAPK、PI3K、Ral-GEFs等与细胞生存-增殖-细胞因子释放相关的信号通路；RAS是人类最常见的致癌基因类别之一，KRAS是RAS家族中最常见亚型；KRAS突变出现在接近90%胰腺癌、30%-40%结肠癌、15%-20%肺癌中；KRAS常见突变位点与KRAS水解GTP能力有关，但KRAS与GTP亲和力非常强且GTP胞内浓度非常高，使得开发直接靶向KRAS的GTP结合位点非常困难而往往被归入“不可成药靶点”，近年的共价抑制研究突破，是让小分子与结合了GDP的KRAS相结合（而非不结合状态）从而抑制与GTP的活性，相当于从而锁死在失活状态。安进在6月的ASCO报告过10名NSCLC的I期中，实现50%的ORR和90%的DCR；而最新在WCLC报告的23名NSCLC中实现48%的ORR和96%的DCR，在推荐剂量的13名NSCLC患者中实现54%的有效性和100%的DCR。
2. Loxo的RET抑制剂临床数据积极——约2%NSCLC患者、10%-20%甲状腺癌患者有RET融合，60%甲状腺癌患者有RET激活突变，Loxo的selpercatinib是高度特异性的口服RET抑制剂，之前已获得FDA的突破性疗法认定，在最新公布的1/2期临床中，105名复发难治的NSCLC患者中，实现了68%的ORR、其中2%的CR；在大脑转移瘤亚群中，ORR高达91%、CR高达18%；患者的DOR达到20.3月、PFS达到18.4月。
简评：癌症的发生往往会牵扯到一系列基因的突变，但这里很多的基因突变是某个入胞调控的信号通路里上游分子突变带来的次生突变，或者说往往会存在一些被称为“驱动基因”的突变。这里的KRAS和RET突变都是典型的“驱动基因”突变，是关键的治疗靶点。但并不是所有重要的靶点都能找得到合适的结合药物；KRAS就是典型的长期找不到直接匹配药物的靶点，好在突变的KRAS在结合GDP之后是可以筛到合适结合分子的，这为其成药提供了新的思路，这一思路可能也同样适合其它的难以成药的靶点分子。当然，小分子虽然与靶分子的针对性非常强，但因为表面积不大、与靶分子的结合域也不大，靶分子在结合域的一两个氨基酸的突变就可以让靶向小分子因耐药而丧失疗效；从这点来说，大分子与靶分子之间的结合域会更大，这一方面会影响识别的针对性，但另一方面也稀释了靶分子一两个氨基酸突变的潜在影响，因此大分子相对而言耐药会更为困难；从这点上说，很多大分子药物虽然针对性未必有小分子强，但在药效的持久性上有明显，与小分子靶向药物确实是不错的搭配组合。
逐渐看到一些之前“不可成药”的靶点也在被探索成药，一定程度上向我们暗示，低垂的好摘的果实真是慢慢摘完了，要摘到其他的果子，就必须得有技巧的爬上枝头……
五、创新药械 - 疫苗及干细胞
1. 基因泰克的流感新药3期数据积极——基因泰克的Baloxavir Marboxil是FIC（First-In-Class）单剂量口服药，抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶；与现有的靶向神经氨酸酶是不同机理，能够对奥司他韦抵抗的流感病毒有效；在BLOCKSTONE研究中，与受感染家庭成员接触中的患病率是1.9% VS 13.6%，对流感的预防和治疗都有显著益处。
2. RSV疫苗获突破疗法认定——强生旗下Janssen宣布，FDA授予其在研疫苗突破性疗法认定，预防呼吸道合胞病毒RSV在60岁及以上老年人中造成的严重呼吸道疾病。RSV在全球每年影响6400多万人，在美国每年导致17.7万老人住院其中1.4万人最终死亡；由于缺乏有效的疫苗和药物，在全球是巨大健康问题和经济负担。杨森将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中，正处于IIb期概念验证研究。
3. Vertex收购糖尿病干细胞疗法公司——Vertex宣布9.5亿美元现金收购Semma Therapeutics。Semma已经在动物模型中能够产生大量恢复胰岛素分泌和改善低血糖的功能性人类胰腺beta细胞，以及一种包裹和保护这些细胞免受免疫系统攻击的新型设备，能够持久植入而不需要持续的免疫抑制治疗；Semma在2019年6月的国际干细胞研究学会ISSCR上公布的数据，完成了在灵长类和猪身上测试人类干细胞衍生的胰岛试验的临床前概念验证。
简评：流感是个大病种，RSV感染同样是个大病种，相关药物和疫苗若能突破上市，对相关未满足需求是个福音。
不过，我们更感兴趣的是干细胞疗法的潜在进展；自从1997年多利克隆羊诞生之日起，干细胞因其逻辑上的巨大临床价值而维持了长久的热度，但一直缺乏有意义的现象级临床应用，这背后与我们对干细胞定向分化认知不足息息相关。2006年日本山中申弥利用病毒载体将4个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）转入分化细胞使其重编程获得类似胚胎干细胞，从而开辟了诱导多能干细胞（iPS）领域使得干细胞领域有了很大进展，但仍然未能孕育拥有足够明确临床价值的产品。在看到更多底层基础理论进步或者更多临床数据支撑之前，我们对所有干细胞治疗都持谨慎态度；但谨慎不等于不期待，如果哪天干细胞技术成熟了，到那时再回头看现在的生物医药，应该会是“沧海桑田”的概况。
六、CDE/CDME跟踪
2019.9.12拟纳入优先审评：宜昌人福“二甲双胍缓释片”报产因国内转报纳入优先审评。
2019.9.13药审受理：东阳光药1类化药“磷酸依米他韦胶囊”报产；上海汇伦江苏药业4类仿药“舒更葡糖钠注射液”报产；
2019.9.12药审受理：南京正大天晴4类仿药“舒更葡糖钠注射液”报产；恒瑞医药1类生物制品“注射用卡瑞利珠单抗”有2项报产申请；百奥泰2类生物制品“重组人抗白介素12单克隆抗体注射液”报临床；山东鲁抗4类化药“他达拉非片”报产；
2019.9.11药审受理：天津辛夷尚德1类化药“ACT001胶囊”报临床；厦门力卓药业4类仿药“盐酸达泊西汀片”报产；
2019.9.10药审受理：信立泰1类生物制品“重组全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液”报临床；
2019.9.7药审受理：福建广生堂4类仿药“索磷布韦片”报产；南京正大天晴4类仿药“托伐普坦片”报产；
2019.9.6药审受理：江苏亚盛药业1类化药“注射用APG-1387”报临床；上海禾丰制药3类化药“硫酸镁注射液”报产；扬子江药业3类化药“泊马度胺胶囊”报产；福建金山生物3类化药“巴氯芬注射液”报产；
2019.9.5药审受理：湖南科伦3类化药“盐酸右美托咪定氯化钠注射液”报产；江苏恒瑞2.2类化药“普瑞巴林缓释片”报产；天台银康1类生物制品“重组人VEGF受体-FC融合蛋白注射液”报临床；重庆迪康尔乐制药1类化药“DDCI-01胶囊”；南京正大天晴4类仿药“马昔腾坦片”报产；
2019.9.4药审受理：丹诺医药1类化药TNP-2092胶囊报临床；齐鲁制药3类化药“左西孟旦注射液”报产。
简评：
a、二甲双胍缓释片有望成为宜昌人福的第5个优先审评产品，宜昌人福相比人福医药是个非常突兀的存在，好比一个其他队员非常弱的篮球队，却有一个能抢能投、能晃能突的虎背熊腰身手矫捷的“灵活的胖子”；宜昌人福存量麻药享受着管制红利，随着麻三代的逐渐上市放量有望迎来新的放量增长期；而同时宜昌人福在仿制药中美转报上也是相对领先，也不排除宜昌人福借着中国仿制药制剂出口和国内仿制药质量升级的机会，成功由“特”入“效”，打开一个全新的大业务条线。
b、东阳光药的1类丙肝药终于报产，能否摆脱单品种依赖这是很重要的机会窗；广生堂的索磷布韦仿药也已报产；当然，丙肝药的治愈属性对行业的后期竞争是不小的预期压抑，这也是港股18章A第一家上市的歌礼制药跌得只有43亿港币的重要原因所在——但这也未必不是机会，歌礼丙肝药谈不上优势突出也是国产领先明显，而且还有30多亿的现金准现金，未来能否逐渐完成丙肝之外的PIPELINE布局也还有机会；港股非龙头公司的交易深度浅，一旦有大点的资金进出很容易就是暴涨暴跌。之前李氏大药厂因为合作的溶瘤病毒临床失败加上剔除港股通预期而直接腰斩，最近也是不声不响地反弹了近50%。
c、恒瑞PD1单抗2个新适应症报产，虽说国内off-label普遍但更多获批适应症更名正言顺还会是很大优势。另外，普瑞巴林是多种神经痛的治疗药物，恒瑞普瑞巴林缓释片以2.2类率先报产，恒瑞飘扬总有个特点，就喜欢做别人做不了或不想做但又有不小潜力的产品，典型的比如恒瑞的麻醉药和造影剂等，恒瑞在普瑞巴林缓释剂上的布局算得上风格的一脉相承，这点“很恒瑞”。
d、南京正大天晴的舒更葡糖钠注射液和马昔腾坦片报产，依然延续天晴系的“抢仿”风格，不过“天晴学生”的增多、比如舒更葡糖作为罗库溴铵和维库溴铵的拮抗药，是不错的品种，但湖南科伦和扬子江药业已经抢先于天晴而申报、汇伦也紧随天晴而申报，天晴们的优势可能会逐渐被科伦们所分流；随着首仿3-5年监测期的取消、及仿制药在国家背书同质化后的价格竞争加剧，首仿的价值下降在所难免、“首仿王”的转型同样在所难免。
$麦迪逊医药(MDCO)$ $阿里拉姆制药(ALNY)$ $青侨阳光(P000385)$
注：文中所有涉及的个股都仅做客观讨论，不构成推荐暗示或买卖参考。希望能就观点本身跟大家互相沟通，相互精进。欢迎深思熟虑的意见分歧。
