待到秋来九月八，我花开后百花杀！
（1）患者分期对mos的影响
对照组的mos最终去到多少大家很关心，对于整体mos已经比较确定的情况下，对照组mos和实验组mos是此消彼长的关系。
303患者分期组成：三期22%，四期78%。四期这里保守的按9.2取，三期根据在网上搜索的10-15，取12.5。
三种计算方法：
1、加权平均值计算。计算结果9.2*0.78+12.5*0.22=9.93。
2、用EXCEL公式计算mos。计算结果9.6。
3、用KM法计算。计算的整体mos居然是9.2！而且我用了两种思路去算。这应该只是一个巧合。
计算结果：KM法计算结果最小，最有利！理论上用KM法计算的是正确的，可能这里我取的数据跟真实的OS曲线不太一样，但是大的趋势应该差不多。突然悟了！公司这样的基线组合入组是有目的的！应该是深思熟虑过的。
另外，徐总说的根据国内真实世界数据，mos在7-8个月，公司在303预设9.2是保守的，四药方案的数据 AG是9.2与303的雷同，纯属巧合。因为四药的数据是2023 年 9 月 11 日才发布的，而公司303是21年就设计好了。
结论：我认为303试验对照组mos超过9.6的概率非常小。为什么是9.6，因为我后面又做了一些细致的大样本的数据来模拟，计算出来的结果。对照组mos不超过9.6意味着什么，懂的自然懂！
（2）mos10.5基本定型了？
为了方便理解，假设所有患者的OS近似按均匀分布，将所有的OS数据按照从小到大的顺序排列在一条一维直线上。1-20个月，19个月间隔，415人，按均匀分布的话，间隔是19/415=0.046个月，10.522排在最中间，就是mos。
8.31COD时，达到事件数的211人，可以近似理解成从一个大模型中随机抓了一把，他们来自于那条os一维直线的各个点。还有204个尚未达到事件数，后面这些数据加入进来后，会使得mos往左移动或者右移动而发生变化。
一个人的os数据会使得mos变化多少呢，假设有一个os数据大于10.5，假设是12，他插入到这个os数轴，mos变化是增加0.046/2=0.023个月，反之，会使得mos减小0.023个月。样本量越大，这个间隔就会越小，因此，一个os数据对大样本的mos影响很小，对小样本的影响当然就大，这是很直观的。
实际上，剩下的204人中，实验组的人占大多数，而且他们当中os超过10.5的人数多，所以后续mos大概率会继续增大一点。会变大多少呢？这里简单近似推算一下。A个人os处于10.5的左边，B个人处于10.5的右边，那么C=（B-A）个人，mos增加值=C*0.046/2，打个比方C=5，那么mos增加5*0.046/2=0.12个月。这是一个近似的算法。
以上比较直观的解释了3个问题：1、mos会发生变化；2、mos基本定型（不会发生剧烈变化）；3、mos大概率会是增大一点点。
（3）入组速率对OS曲线的影响
在（一）里面，我是假设所有患者同一天完成入组并随访的，这个计算结果可能会被专业人士质疑。由于KM法计算OS曲线的特点，入组速度快慢对计算结果有一定的影响，具体有多少，只有算了才知道，下面我建两个模型数据对比一下，看看区别有多大。
模型一、所有患者同一天入组完成并随访
总共415人在22-9-2这一天同时完成入组，这样做的好处是数据处理工作量相对较小。
结论：mos 都是9.59-12.37 整体mos 10.59，不会发生任何变化，只是随着随访时间增加，事件成熟度的增加，HR和P降低。
模型二、患者分四个时间段入组并随访
第1组100人在22-4-13这一天入组，第2组114人在22-7-29这一天入组，第3组144人在22-10-30这一天入组，第4组580人在23-2-19这一天入组（见下图）。理论上分的越细越好，最好就是每个患者的入组时间OS数用真实情况，但是这个工作量太大。
这两个模型所有患者都用同一个OS曲线，这样分组的目的，打个比方，在8.31这一天，模型一中，所有患者随访时间都是11.89个月，在8.31这一天他们的死亡曲率是完全一样的，OS曲线上横坐标OS最长11.89。（这个跟实际情况是有误差的）。
模型二中，第1组随访时间是16.5个月，第2组随访时间是13.0个月，第3组随访时间是10.0个月，第4组随访时间是6.3个月，不同组的患者随访时间是不一样的，在8.31这一天他们的死亡曲率是不一样的。OS曲线上横坐标OS最长16.54。
结论：mos 随着随访期会发生变化，这也验证了（二）里面mos会不会变化以及怎么变化这个问题。随着随访时间增加，事件成熟度的增加，HR和P降低。
（4）新冠对mos的影响
疫情的影响时间绝大部分集中在22年11月份到23年3月份之间，中位时间按23年1月15日计算，如下图。这些受到新冠影响的患者均匀的分布在随访的3到9个月期间，按。新冠影响的患者人数徐总说的是超过40%，这里按40%考虑，另外假设5%的患者新冠后快速死亡，415*40%*5%=8人。
用两种方法计算。
1是os均匀分布的概念来计算，在前面已经介绍了。这8个患者到23.1.15的随访期是3到9个月，他们都处于10.5的左侧，8*0.046/2=0.18个月，也就是说新冠使得整体的mos减小了0.18个月。
2是KM法。把新冠导致的死亡删失掉，看看KM计算产生多少变化。这种方法其实是没办法计算新冠导致mos变短了多少，只知道把新冠导致的死亡删失后，mos产生了多少变化，公司最后做的就是这样去算。
KM计算新冠删失的影响，后面补充后再更新帖子。
（5）拖尾效应对HR和P的影响
046如果有拖尾效应是大家非常期待的，体现了046与AG化疗的药效差距，拖尾具体会产生什么样的影响，建两个模型对比一下，让大家有个直观的感受。
1、正常的拉开距离（不拖尾）
2、拖尾，前面一样，在20个月后，实验组OS曲率呈一条直线。
结论：可以很直观的看出来，实验组产生拖尾效应，将会显著降低HR和P，尤其P值下降更快。HR从0.786降低到0.665，P从0.021降低到小于0.001（0.000*）。
至此，在我目前的能力范围内把303的重点难点基本分析透彻了！
（5）待到秋来九月八，我花开后百花杀！
在海外资金回流的推动下，港股终于迎来了一波小牛市，稍微用点心的都能感受到了。短短6个交易日，商汤科技，已经+160%的涨幅了。
港股被打压的最狠的，莫过于医药生物科技了吧！今天连信达生物这种浓眉大眼都能涨10个点。康宁杰瑞也终于迎来10cm涨幅，貌似有一年多时间没有这么大的涨幅了。
康宁的股东们，不用急着抛出，一首诗送给大家：
待到秋来九月八，我花开后百花杀！冲天香阵透长安，满城尽带黄金甲。
最后，祝康宁杰瑞的股东们节日快乐！
$康宁杰瑞制药-B(09966)$ $商汤-W(00020)$ $信达生物(01801)$
未完，待续！
本文仅为自己投资的分析记录，不构成任何投资建议。