这是一场长达5年、涉及12亿美元的CAR-T专利之争。经历多个来回“对战”，两大跨国药企巨头吉利德、百时美施贵宝一路交替上诉至美国最高法院。
近日，该案迎来了美国最高法院的判决。美国最高法院未受理百时美施贵宝的上诉，这意味着下级法院对吉利德有利的判决结果将被维持，最初的12亿美元判赔额“终成空”。
目前，两大药企围绕CAR-T专利之争暂且画上了句号，然而CAR-T产品抢夺市场份额之战仍在继续。
01
被指“侵权”，两大跨国巨头CAR-T专利战打响
事情最早可追溯到2013年。彼时，吉利德和百时美施贵宝尚未入局，争端仅局限于Juno公司和Kite公司。
当时，Juno公司独家获得了美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的靶向CD19的CAR-T专利技术。然而，一则电话为这场长达多年的争议埋下了导火索。美国国家癌症研究所Steven Rosenberg曾致电该专利发明人之一Michel Sadelain，详细询问了正在研究的治疗方法，且获知了一篇有关该专利的期刊文章。此后，美国国家癌症研究所与Kite公司达成研发协议，展开了免疫治疗合作。正因如此，Kite公司被质疑间接通过美国国家癌症研究所从Sadelain处获得该专利所涵盖的技术。
2017年成为该起案件中的一个关键时期。6月，Juno公司的CAR-T疗法JCAR015遭受厄运，因未能找出此前患者死亡的原因，宣告失败。对比较为明显的是，四个月后即10月，Kite公司旗下靶向CD19的CAR-T产品Yescarta获美国FDA批准上市，成为全球第二款CAR-T疗法。
同年，Juno公司一纸诉状，首次对Kite公司提起诉讼，称其“已复制并正在商业化”Juno公司与纪念斯隆·凯特琳癌症中心科学家共同发明并申请专利靶向CD19的CAR-T技术。由此，这场围绕着“靶向CD19的CAR-T技术”专利之争正式打响。
值得注意的是，当时的涉事双方Kite公司和Juno公司期间均经历了被收购的命运。2017年，Kite公司以119亿美元被吉利德收购。2018年，Juno公司被Celgene（新基）公司收购。2019年，百时美施贵宝又以总价740亿美元收购了新基。
自此，Kite公司与Juno公司之间的“战火”最终演变成了吉利德与百时美施贵宝两大跨国巨头对簿公堂的局面。
02
历时5年多次上诉，判决反转
不过，此案判决一再反转。2019年，该案做出了首次判决。在当时陪审团审判中，百时美施贵宝下属Juno公司胜诉，判决吉利德需向Juno公司和纪念斯隆-凯特琳癌症中心支付7.52亿美元的赔偿。
吉利德随即表示“不服”，开始上诉，称“百时美施贵宝的Juno公司持有的专利无效，此外法律程序中的程序缺陷需要重新审判”，试图推翻这一判决。然而，第二年即2020年，吉利德众多论点遭到了法院驳回。此外，由于百时美施贵宝将其竞争对手涉嫌侵权的行为描述为“故意的”，法院后来又将判决的赔偿金额从先前的7.52亿美元扩大至12亿美元。
这12亿美元包括5.85亿美元的预付款，基于截至2019年12月Yescarta销售额的1.93亿美元特许权使用费，3280万美元的判决前利息和超过3.89亿美元的“增强损害赔偿金”。而且，根据吉利德支付的时间长短，百时美施贵宝还将获得判决后利息。
不过，吉利德仍然简称自己是“独立研发”，随后向美国联邦巡回法院提起了上诉。这次，结局出现了反转。
2021年8月，美国联邦上诉法院推翻先前的判决，裁定吉利德Yescarta不需要向百时美施贵宝支付因涉嫌侵犯CAR-T专利产生的12亿美元赔偿金，完全逆转了此前地方法院的判决。
此次，美国联邦巡回上诉法院的3名法官小组认定，证据并不支持陪审团的调查结果，百时美施贵宝专利中包含的专利信息不够具体，因缺乏书面描述而无效，不能认定吉利德侵犯了百时美施贵宝Yescarta的专利权。
新裁决意味着吉利德获得胜利。对此，百时美施贵宝公司发言人则在一封电子邮件声明中表示，“不同意”上诉法院的裁决。此后，于2022年6月上诉至美国最高法院要求重新审理。
在向最高法院提交的请愿书中，百时美施贵宝Juno公司和纪念斯隆-凯特琳癌症中心则驳斥了这一理由，认为联邦巡回法院的决定将会造成专利法出现“复杂的、司法意义上人为制定的要求”，专利发明人应有权‘要求保护专利中涉及的全部范围’，包括单个组件的所包含的“已知和未知”的全部变体。请愿书中写道，联邦巡回法院的做法违反了简单的法律规定，此举还会导致大量专利因未能满足法规中所谓的明确披露标准，而被迫失效。
时隔数月，2022年11月，此案迎来了美国最高法院的判决。美国最高法院未受理百时美施贵宝的上诉，下级法院对吉利德有利的判决结果将被维持。
03
目前，百时美施贵宝与吉利德的CAR-T市场之战仍未结束。相比于百时美施贵宝CAR-T产品Breyanzi，吉利德占了一定先机，早了整整三年多。
凭借收购Kite公司，吉利德获得了Yescarta这款重磅产品，一夜之间成为CAR-T领域的领跑者。Yescarta于2017年获FDA批准上市，并于2018年8月获欧洲EMA批准上市，成为全球第二款CAR-T疗法。全球首款CAR-T疗法为诺华Kymriah，于2017年8月上市。不过，Yescarta上市后业绩一路赶超，成为第一。
上市以来，Yescarta销售额一路攀升。具体来看， Yescarta 2018年销售业绩为2.64亿美元；2019年为4.56亿美元；2020年为5.63亿美元；2021年销售额进一步增长至6.95亿美元。
根据今年三季度报，Yescarta在2022年前三季度营收8.23亿元，相比去年同期5.13亿美元，大幅增长60.42%。若按照该增速继续增长，Yescarta今年销售额或超10亿美元，成为潜力炸弹。相较而言，全国首款CAR-T疗法——诺华Kymriah前三季度营收3.97亿美元，同比下降4%。
不过实际上，虽然CAR-T产品销售额在上升，但吉利德2022年前三季度业绩有所下滑，总收入达到198.92亿美元，下降0.8%；实现净利润29.33亿美元，大幅下降49.62%。其中，2022年Q3单季度的总收入下降了5%至70亿美元，主要是由于Veklury®（瑞德西韦）销售下降，同时部分被艾滋病和肿瘤产品销售的增加所抵消。
同吉利德一样，百时美施贵宝也通过收购布局CAR-T疗法。其中之一便是通过收购前述公司新基获得Breyanzi；此外，还通过收购BlueBird获得Abecma。不过，在上市商业化之路远落吉利德之后。
在Breyanzi获批之前，全球已有3款CAR-T细胞疗法获批，分别为诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus，靶点均为CD19。
Breyanzi也是一款靶向CD19的CAR-T疗法，2021年2月获FDA批准，Breyanzi用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者。2022年6月24日，BMS宣布其已经上市的CAR-T细胞产品Breyanzi获得新增适应症，FDA批准用于治疗既往使用过一次治疗的复发或难治大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL），即二线适应症。
Abecma是一款BCMA靶向CAR-T疗法，获批时间稍晚一些，于2021年3月被FDA批准用于治疗接受过四种以上前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者；2021年8月在欧盟获得批准。
就业绩而言，吉利德Yescarta仍然具有先发优势，远高于百时美施贵宝两款CAR-T疗法。根据2022年三季报，Breyanzi今年前三季度分别实现销售收入为1.27亿美元，Abecma实现销售收入2.63亿美元。此前，2021年，Breyanzi获得了8700万美元销售额，Abecma收入1.64亿美元销售额。
随着美国最高法院的驳回上诉申请，失去先发优势的百时美施贵宝，无论上市时间还是商业化表现，在CAR-T领域目前仍然远远被落下，“失去的”市场份额再也回不来了。
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