卖出去的产品，泼出去的水。
用来形容现阶段创新药的License out交易，并不夸张。国内做国内的，国外做国外的，互不干涉。
CD47单抗是中国创新的标志性产品，在这之后将有越来越多的创新药以合作的方式走向海外，那么BD交易中应该如何把握合作分工才能使产品更好的发展，这是需要关注的。
当对外授权成为衡量企业BD实力，产品质量的关键指标之后，值得创新药企思考的是，除了资金获益之外，企业究竟需要的是什么？这是对企业创新底气的考验，也是企业对自身国际化战略的一次思考。不同的合作协议千差万别，但是对于中国创新药企而言，一个理想的License out，必然是既能有资金续命，又能实现自身实力的提升。
01 一个产品，两种演进
7月20日，外媒报道艾伯维终止了与天境生物合作的CD47抗体Lemzoparlimab (也称为TJ011133)的一项早期研究（NCT04895410），这一消息迅速在投资圈扩散。
天境生物迅速邮件投资人称，NCT04895410是由艾伯维开展的，关于来佐利单抗单药或联合地塞米松以及抗骨髓瘤药物治疗多发性骨髓瘤（MM）的临床试验。因战略需要，艾伯维于近期终止了此项试验，该决定与来佐利单抗的安全性无关。艾伯维将聚焦于来佐利单抗治疗急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）的临床开发，其主导开展的来佐利单抗联合阿扎胞苷和维奈托克（AZA+VEN）治疗AML/MDS的临床试验（NCT04912063）将继续由艾伯维推进，无任何影响。
对于授权之外由天境负责的区域，天境生物在邮件中表示，现在正在开展的多项来佐利单抗治疗MDS以及其他血液瘤和实体瘤的临床试验不会受到影响，天境将按计划继续探索来佐利单抗与其他肿瘤药物联用治疗多发性骨髓瘤的研究。
简而言之，即艾伯维在美国暂停来佐利单抗在多发性骨髓瘤领域的研究，但天境仍将按照计划探索。
一个产品，两种演进。
2020年9月，艾伯维以约2亿美元的预付款，以及最高可达17.4亿美元的里程碑付款，从天境生物处获得CD47单抗在大中华区以外的的国家及地区开发和商业化的许可权。另外，艾伯维将有权优先选择进一步开发和商业化，天境在研的两款基于CD47的双特异抗体，潜在交易额将不少于10亿美元。
从首付款来说，仅次于强生与传奇生物的交易（首付款约3亿美元），可见艾伯维真心下了“血本”。
之后，艾伯维在大中华区以外的区域展开了四项临床试验，比天境多一项。其中联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床与天境相同，并在2021年的ASH（美国血液学协会年会）上公布了良好的数据。其余几项临床设计略有差别。比如在AML/MDS上，艾伯维的联合疗法是包括了AZA+VEN，而天境在大中华区的临床只是联合了AZA。而在实体瘤的探索上，艾伯维的临床联合了K药，天境则是联合了君实的特瑞普利单抗。
此外，艾伯维引进来佐利单抗后，根据自身发展新开了一个治疗多发性骨髓瘤的临床，即前述终止的临床NCT04895410。该试验于今年1月开始，原定于2025年7月完成，需要入组163例患者，但根据clinicaltrials.gov数据，艾伯维最终只入组了8名患者。
对于这种临床终止的原因，一位曾任FDA审评官的业内人士告诉E药经理人，通常情况下有两方面：一种情况是未达到有效剂量，这种情况可能性较低，因为临床前就应该避免此类问题；另一种情况是出于研发和发展策略的考虑，比如同适应证的竞争态势和available therapy（可得的治疗方式）突然发生了巨大改变，在研药物如若继续下去研发成本将急剧增加，公司的盈利预期将暴跌。
艾伯维官方公布的原因也是第二种情况。据了解国内外多发性骨髓瘤的治疗主要集中于“度胺”类药物，即沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，以及“佐米”类药物如硼替佐米和卡非佐米。前三个“度胺”类药物两年前的销售额已经接近200亿美元。由于来那度胺和泊马度胺均为BMS所有，所以在多发性骨髓瘤市场BMS可谓一家独大。强生则依靠达雷妥尤单抗（CD38单抗）和硼替佐米与BMS争锋，今年强生在该适应证上再下一城，其与传奇生物合作的治疗多发性骨髓瘤的CAR-T产品西达基奥仑赛先后在美国、欧洲获批。
多发性骨髓瘤是排名第二位的常见血液系统性肿瘤，占血液淋巴系统肿瘤患病群体比例为13％。从战略上来说，血液瘤之于艾伯维是第三大业务板块，现阶段依靠伊布替尼和维奈托克（又名维奈克拉）两款重磅产品撑着。“来佐利单抗+维奈托克+AZA”的临床组合在意料之中，也符合艾伯维的战略。
转折或与同类竞品在多发性骨髓瘤的探索相关。据了解，CD47先行者吉利德也在探索多发性骨髓瘤、三阴性乳腺癌、结直肠癌等难治性癌症，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性骨髓瘤仍处在部分暂停临床。
而强生近日公布业绩时，伊布替尼出现了首度下滑。这仍将驱使艾伯维在血液瘤领域的不断探索。
02 放手海外，看起来很美？
回到最初，再看天境生物与艾伯维的这项合作的内容。天境生物保留的是 lemzoparlimab在中国大陆、中国香港和中国澳门开发和商业化的所有权利。而艾伯维获得的是lemzoparlimab在大中华区以外的国家及地区开发和商业化的许可权。
一名业内人士在接受E药经理人采访时表示，从协议内容来看，艾伯维对该产品在海外的研发拥有绝对的自主权，而艾伯维对于lemzoparlimab研发的确存在诸多变数，可能有企业发展的策略问题，可能有人群的问题，也可能有药品本身的问题。
但是双方在该产品的后期研发及商业化上，各自按照协议独立开展，并无过多的交集。例如天境生物正在进行的，用于评价lemzoparlimab单药及联合阿扎胞苷（AZA )治疗急性髓系白血病（AML )或骨髓增生异常综合征( MDS )的 I/IIa期临床研究，临床计划入组100人，已经入组91人，参与研究的27个参与机构均来自中国。
对于艾伯维对该产品的研发计划变动，该人士表示，在当前国内的市场环境下，一旦海外临床进展放缓，或会影响天境生物获得里程碑付款。
近年来，能够成功对外授权已经成为衡量创新药企BD能力的重要指标，也被视为是创新药企出海探路的重要举措。但还要具体问题具体分析，如果将一项产品的海外权益全权对外授权，那么可以肯定的是产品获得了海外药企的认可，但是对于公司的全球化究竟有多少裨益，这是值得思考的。
毋庸置疑的是，企业将海外权益全权对外授权的好处之一是，完全由国外公司推进临床设计，与FDA沟通，可以避免国内企业经验不足而影响项目的进展。但是这种模式的不足之处是，企业对于数据的把控和临床项目的选择上，国内企业则丧失了话语权。
“这种合作模式凸显的核心问题，就是我国Biotech公司国际临床实力尚待提升”，上述人士表示。对于当下不少创新药企而言，必须面对的一个现实是，资本市场的表现不容乐观，如果企业能够吸收到足够的资金，进而自己主导做全球多中心临床，推进全球化，实现全球化实力的螺旋式上升，但是在资本市场表现并不乐观的前提下，企业仍是生存为先，能够将把海外权益全部对外授权，获得资金支持也是一种必然的选择。
对于企业而言，一切都需视自身情况来定。
例如艾伯维与国内另一家创新药企加科思的合作。根据2020年5月，加科思与艾伯维关于小分子抗肿瘤药SHP2抑制剂（包括JAB-3068和JAB-3312）的合作协议显示，在研发方面是“双方将共同开发”。据加科思相关负责人透露，该项目早期的国内外临床由加科思主导，艾伯维负责经费开支，极大缓解了加科思的运营负担。当产品研发进入到临床后期及注册上市，则由艾伯维主导，在该产品未来海外的商业化方面，加科思还将收到百分之十几的销售额作为销售提成。
当然，对于中国创新药企而言最为理想的License out是，企业既能够获得资金支持，又能参与到全球的研发中，提升全球研发的实力。
2017年传奇生物与强生的合作堪称经典，双方是共同开发和商业化LCAR-B38M在多发性骨髓瘤方面的应用。在大中华地区，强生与南京传奇以30/70的比例共同承担成本和分享收益；除此之外的全球其他地区，按50/50分配。
传奇生物在接受媒体采访时透露，合作的每个流程中传奇生物的团队都积极参与，一方面向强生学习，另一方面通过五五分成的合作模式培育能力。通过和强生的合作，传奇生物获得了全方位的能力提升，壮大了传奇从早期研发到后期开发的能力，包括临床、商业化生产、GMP生产、合规注册等等。合作前，传奇的研发部门团队还不到20人，在合作过程中，传奇从外部招聘了很多人才建立起自己的团队，具备跟强生平等沟通对话共同推进产品的能力。
在合作之初，双方采取了非常具有弹性的合作模式，对决策规则、权限等一系列细节进行了约定，小事有小事的决定方式，大事有大事的决定方式。在海外临床、与海外监管沟通等方面，基于强生有丰富的经验和实力，由强生起主导作用。但双方所有决策都是同步的，共同决策再推进开发。