传奇生物2024年JP摩根电话会议纪要：医生反馈二线MM治疗仍会力推CARVYKTI
原创 六斤菠菜 胡涂投研 2024-01-12 12:23发表于四川
管理层陈述：
1、新泽西州有一个主要站点，提供CARVYKTI的所有商业产品。在欧洲有两个站点，都在比利时的-根特。 根特第一个站点刚刚投入生产（供应cartitude-6的一线临床产品），另一个正在建设中，应该在今年年底上线。2024H2将进行欧洲的商业化生产,终于欧洲要贡献增量了。
在中国有2个站点。第一个已经准备好GMP了。另一个更大规模的设施，刚刚完成建设，在安装设备和鉴定的过程中。
2、在中国有两个活跃的第一阶段项目。一个是BCMA，目标是-CAR-NK细胞，另一个是靶向BCMA的CARγdelta T细胞（已经在国内完成几例给药）。
3、如何达到2025年10000剂CAR-T的供应目标：
近期强生在瑞士的工厂收到了FDA的批准，这是一个更大规模的反应器，用于lenti慢病毒载体的供应。慢病毒载体已经自给自足了。所以展望未来，lenti不会再成为障碍或束缚。
今年在美国的另一个工厂，以及2025年在荷兰的工厂会上线其他lenti供应，继续扩产lenti是按全球需求在扩。
4、为何DLL-3 CAR-T选择给诺华？
诺华的T-charge平台，是唯一的快速CAR-T制造，已被美国FDA批准IND在临床上使用，这是2天制造技术。小细胞肺癌mPFS为10个月，通常CAR-T等待输注需要1-2个月，快速的制造技术对小细胞肺癌患者非常重要。
5、cartitude-5（一线）将在2024H1完成美国入组（去年有所拖延），继续入组cartitude-6（一线替代移植）。
Q&A环节：
（1）CARVYKTI向二线扩展的机遇和挑战？
我们目标的3个主要市场，即美国、欧洲和日本，末线总潜在市场每年约有20,000名患者。这就是我们目前在监管批准下的市场。一旦我们获得全球监管机构的二线批准，这个市场将翻两番，达到每年约80000名患者。
二线的哪些病人愿意接受CAR-T？所以在2023年6月ASCO报告之后，我们和强生进行了一次大规模的医师调查。
平均调查结果显示，医生愿意开处方给大约1/3的二线及以上病人。这实际上高于我们最初的预测，我们最初预计“CAR-T”在二线的早期采用者将是我们所说的高危患者，这些患者的癌症携带某些细胞突变，使他们真正难以治疗，这部分患者占比15%-20%。除此外，还有15%-20%的标准风险患者也愿意接受CAR-T。
原因是CARVYKTI提供了一次完成的便利，而且我们不需要任何后续的维护治疗（MM维持治疗需每天口服来那度胺，每周注射其他药物）。所以有很多患者还足够年轻。他们想回去工作，他们想去旅行。他们喜欢进行日常活动，愿意接受一次性的CAR-T治疗。其次就是，二线临床结果非常好。
末线患者80%在三级医疗机构接受CAR-T治疗，门诊占比20%。而提升至二线则会相反，80%会在门诊，而这也依托CARVYKTI的CRS中位发病期长的优势，是目前唯一可以社区给药的CAR-T（除了疗效外，给药也差异化）。而强生在社区渠道销售力非常强，参考伊布替尼和达雷木单抗，将利于CAR-T教育推广。
（2）CARVYKTI在一线的应用潜力及门槛？
美国每年有3.6万到3.7万名患者被诊断为骨髓瘤，只有大约8000到9000例移植手术（ASCT）。超70虽就不符合移植，患者需经历高强度的毒性药物，比如马法兰的起始治疗，大多身体不耐受，严重会致死。
从CARVYKTI发展计划的第一天起，这种免疫治疗是前线的理想治疗，因为那是当患者相对年轻和健康的时候。因此，他们的T细胞也是年轻和健康的。经过循环免疫抑制药物，如来那度胺或马法兰，然后T细胞耗尽。所以当你收集T细胞时，你的起始物质是很弱的。因此，你得不到理想的疗效。那么，你为什么要把最好的疗法保留在最后呢？
这在经济和科学上都没有意义。所以这也是为什么你想尽早使用这种免疫治疗的另一个原因。
自体ASCT是40万美元起（跟CARVYKTI差不多）、异体ASCT需要90万美元起，如果你看看我们提供的好处和这里的经济，事实上，我们认为CAR-T可以领先于移植。
现在在CARTITUDE-6中，我们实际上选择了一个非常困难的对照，即ASCT后用四联疗法。上个月在ASH，根据试验数据，你会看到有一个里程碑式的分析。48个月时，该方案的PFS率为84％。这就是我们在CARTITUDE-6中遇到的障碍。这意味着CARTITUDE-6的时间会非常长，但一旦取胜，就是对MM的突破性攻克。
（3）现在的竞争格局如何？在当前的迹象中，您如何看待CARVYKTI相对于ABECMA的使用演变？
对于多发性骨髓瘤，治疗医生只有一个黄金标准来决定他们会选择哪种治疗方法，那是PFS。ABECMA的末线PFS的中位数是8.8个月。即使在4.5亿剂量的高剂量下，PFS的中位数也约为12个月。在CARTITUDE-1的试验中，我们CARVYKTI的平均PFS为35个月。这就是为什么我们认为我们有一流的疗效。
ABECMA的三线PFS的中位数是14个月，我们认为CARVYKTI至少将是4年或更长的中位PFS。
（4）CARTITUDE-6和移植相比。设计了优势试验还是非劣势试验？是否有点冒险？
优效。
根据我们目前看到的数据，如果你看看末线及二线临床中的PFS和OS中，我们会发现OS长的长期尾部效应。在先前的骨髓瘤试验中，移植已被证明有显著的PFS获益，但在历史试验中没有显著的生存获益。
（5）CRS（神经毒性）是否会阻碍二线CARVYKTI的使用。关于疗效和CRS风险之间的权衡，你从医生群体那里听到了什么？
在CARTITUDE-1试验中，我们总共招募了97名患者，我们发现了6例所谓的迟发性神经毒素或帕金森病，约占6％。但那实际上是在我们和我们的合作伙伴之前，强生对这种迟发性神经毒素有任何了解，因为我们在那79名患者中进行的I期传奇-2研究中没有看到任何东西。所以在我们看到这6个病例后，我们研究了这6个病例，我们发现了一些危险因素。例如，如果一个病人有非常高的肿瘤负荷，你说的是骨髓中超过60％的浆细胞，那就是高肿瘤负荷。然后通常，你会看到非常快速的CAR-T扩张。另外，你可以看到CAR-T的峰值膨胀非常高。与这种特定的神经毒素相对应。
其次，所有这些延迟的神经毒素实际上都相当于2级或以上的CRS。所以你要做的是你告诉站点积极管理CRS，即使它是1级，也许给他们2针IL-1或IL-6抗体，然后解决问题。
最后，每个病例都是从1级神经毒素开始的。所以现在，每一个使用CARVYKTI的站点 ，他们都管理这个写作评估测试。基本上，只要你怀疑可能有神经毒素，你就可以让病人签名。如果他们用很小的字符签名。而且，如果你仔细观察人物，每个人都有细微的曲折。这是神经毒素的一个很好的征兆。一旦你看到这一点，你开始一个标准的4周疗程口服类固醇，解决了90％以上的病例。因此，在我们和强生在CARTITUDE-2、CARTITUDE-4和5、6试验中建立了风险缓解策略后，我们看到发生率显著下降。例如，在ASCO报告的CARTITUDE-4中，208名随机进入CARVYKTI arm的患者中，我们只看到1例1级病例。因此，我们能够将帕金森综合症从1级的6％降低到现在的0.6%帕金森综合症1级-4级。因此，根据这些数据，我们清楚地认为，在二线有压倒性的正风险收益。现在在医生反馈方面，我认为不会有所收敛。就像我提到的，当我们进行一项大型调查时，我们给了4个数据集，包括所有的安全性发现给医生。
（6）更新后的标签（继发性恶性肿瘤）有什么影响？
投资者问我们，为什么CARVYKTI，为什么强生和传奇被单独挑出来。但事实并非如此。所以在去年2月，我们去FDA要求更新标签，因为我们有这个至少2年的随访，在ASCO的CARTITUDE-1上提出。这显示了35个月的材料PFS。所以我们要求FDA把这个更新的疗效数据写在标签里。我们的约会是去年12月23日。因此，在这个日期的前两周，FDA说，是的，他们将批准这个疗效更新的标签。但考虑到所有的SPM新闻和一切，他们也要求把我们的详细信息SPM的标签。所以我们不是单独的。这是一个监管过程，我们已经在，然后FDA只是要求把我们的细节放进去。
（简单说就是末线疗效标签更新时间刚好和SPM继发性恶性肿瘤的新闻重叠，FDA直接就要求，一并更新）
对此我也想说几句。9例患者中10例同时伴有AML和MDS。所以我们在97个病人中看到了这10个病例。听起来很吓人，对吧？因为你们算了算，是10％的SPM。好吧，如果你看看数据，你就不会那么害怕了。首先，如果你看看背景，去年12月在ASH上发表的一篇论文表明，在三级暴露的患者中，这些患者都接受了口服IMiD、注射蛋白酶抑制剂和地塞米松的治疗。AML和MDS的年化发生率约为3％。所以如果你计算一下，对，每年是3％。
我们早在2018年就开始了CARTITUDE-1的试验。所以已经5，6年了。累积比率为10％，实际上并没有高于这种治疗类别患者的背景比率。其次，AML，MDS的中位发病时间为485天，约1.5年。你们也知道在我们治疗的病人中，有一些病人已经在市场上失败了。通常，如果没有CARVYKTI，PFS是4个月，他们在8个月到9个月内死亡。因此，事实上，这些患者在大约1.5年后被发现患有第二恶性肿瘤，这实际上是一件好事，因为这意味着他们实际上活了那么长的时间来看到这一点，对吗。然后，他们接受了进一步的治疗，我们甚至不知道细节。然后他们被诊断为SPM。但是，出于谨慎，FDA要求我们把它写进去，对吗？所以6个病例发生在CARVYKTI-试验中，对吗？另外4个发生在后来。如果你看看死亡的原因，5人实际上死于其他不良事件，如呼吸衰竭或感染性休克。
近期，最大负面新闻就是CAR-T继发性肿瘤副作用的问题。
末线核心还是风险是否大于收益
，末线患者大多预期生存期不超1年，不用CARVYKTI可能一年就走了，用了PFS都有望达3年，OS只会更长，同时如果你幸运，五年说不定都完好（参考中国5年数据），那末线纠结SPM还有啥意义？
从目前二线的数据看，暂未出现末线的SPM情形，但二线对照达组（达雷木、泊马度胺等）mPFS仅有12个月，意味着患者大概率早晚还是得用CARVYKTI续命。
更别说SPM这件事并未定性，FDA也还没给整体调查结果，现在仍在调查中，标签更新也不妨碍其50亿美元预期（8万人，调查反馈医患三分之一以上愿意使用，这预期都2万人，而仅需1万人就能达标）。