接上文
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10、Dual-Ig 技惊四座的黑科技 （我都快记不住序号了）
从安进的BiTA平台在双抗中引入CD3等共刺激分子激活T细胞之后，这种思维就被越来越多的抗体药物研发厂商所认同、跟进。
而中外制药并不满足于既往的成功，中外制药发现，对于T细胞浸润很少的一些实体瘤，即使双抗激活了CD3疗效也不足，所以在CD3之外，中外制药希望同时激活CD137（4-1BB）T细胞的刺激信号，来进一步增强T细胞的效应。
于是中外制药就研发了能够一个Fab，具有两种特异性，既能结合CD3，又能结合CD137的技术，此外为了避免同时激活不同T细胞上的CD3和CD137，中外制药选择了“竞争性结合”的策略。
如上图，一个Fab段结合了CD3就不能就不能结合CD137，反之依然。避免了同时激活CD3和CD137导致T细胞的自相残杀。这都特么的什么鬼才，才能做出这种抗体，才能有这样的思路！
从X射线衍射的结构分析来看，中外制药确实做到了竞争结合，而不能同时结合的效果。
在动物模型中也显示了对T细胞的更强的激活，IFNγ和IL-2的释放对比单纯激活CD3有明显的提升。
最后，在模型中也验证了Dual-Ig抗肿瘤效果的提升。
11、Dual/LINC-Ig
Dual/LINC-Ig是Dual-Ig技术的微升级版，由于细胞的许多信号传导都是表面受体激活后通过受体“二联”的方式继续传导，抗体天然的结构显然不是完全符合细胞信号传导的特点的，为了更好的传导刺激/共刺激信号，中外制药在两个Fab段增加二硫键将其距离拉近，从而更好地激活受体。
此外由上图也可以看到，三抗对于中外制药只是应用是否有疗效提升的问题，制造则完全不是问题。
12、PAC-Ig
PAC-Ig小编理解有点像是中外制药的屏蔽肽技术（参考之前介绍zymeworks的文章）
不过作的嘛个人认为有点点搞笑，看细节：为了解决on target off tumor效应，中外制药以VHH（纳米抗体）为结合靶点的抗体，用只在肿瘤微环境中经蛋白酶切割而释放VHH的linker连接，但是抗体结构反而成为了屏蔽肽....
虽然有点化简为繁的味道，而且感觉这么大分子量的“屏蔽肽”实在有点想笑，但是我觉得按照中外制药的自我迭代能力，在已经掌握VHH技术和合适的linker的情况下，更好的实现祛除on target off tumor效应只是时间问题。
二、谈两个我个人觉得尤为惊艳的技术
1、Hemlibra
我们知道凝血的过程犹如多米诺骨牌效应，一环扣一环，层层传递，信号逐级放大，最终形成凝血。而一个环节的“断裂”则凝血这个“事件触发”的效应就无法实现。
而血友病患者正是先天性的凝血VIII因子缺乏，导致凝血过程犹如缺少一块“骨牌”的多米诺，打断了整个凝血链条。
而既往的治疗思路宛如中医——缺啥补啥，叠加基因工程技术的快速普及，所以既往的治疗一贯是要么输注抽血提取的VIII因子，要么输注基因工程制造的VIII因子。（VIII因子补充这种线性思维当然没有错）
然而VIII因子2~3天就需要静注一回，你想象一下对于一个几岁的孩子，一方面活泼好动难免外伤，另一方面2~3天跑一趟医院，金钱花费，时间耽搁，对比正常小朋友的自由自在对于患儿的心理也有极大负面影响。可谓属实是人间惨剧。（小编有过儿科血液科实习的经历，反反复复化疗骨穿的小盆友是自闭忧郁的）
此外我们习惯了抗体就是阻断、阻断、阻断，最多就是共刺激分子拉近激活效应T细胞，似乎思维已经固化在了双抗就是双阻断或阻断+激活加拉近而已。
而天才的中外制药工程师，利用激活性的双抗制造了IX因子、X因子激活的双抗，同时利用抗体的结构能够天然的将两个凝血因子拉到一起，继而触发凝血的生理过程顺利进行。
这样还绕过了既往缺啥补啥的线性思维，实现了对既往产品的降维打击。这种思维的精妙我实在是惊叹道描述不出来。
2021年Hemlibra单产品就实现了全球35亿美元的销售额，什么概念：某所谓“微创新药”龙头，2020年全年营收277亿人民币。中外制药研发人员的脑洞实在是惊叹！而且真真切切的解决了未满足的临床需求，这种精彩的人类思维灵感，实在叫人钦佩。（你们感觉到我语言的匮乏了吧）
2、竞争性结合双抗——Dual-Ig
竞争性结合一方面是人类受体-配体结合的正常生理机制，同时也是既往小分子药物赖以成药的原理。例如：
一定意义上说制造一个药物，去阻断或扭转病理过程，犹如逆天改命，有种明知不可为而为之的感觉。但是利用人体的生理机制把抗体的Fab做出受体的感觉，则颇有种顺势而为，因势利导，借力打力的感觉。反正小编隐约觉得这种思维方式的“味道”他很东方。
总之以上两种抗体技术让人觉得中外制药除了具有工程师思维，强技术积累的文化，更有种东方制药哲学的大师，大隐隐于东瀛的微妙感觉！
封面解读：2021年中外资制药研发日ppt的最后一张
（还很押韵）
个人认为中外制药——做到了！