日前，CDE发布了《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）。该指导原则提出，临床试验选择对于受试者最佳的对照。“建议在结合患者体验数据、选择当前临床实践中最佳且可及的治疗的基础上，关注其他可用治疗，以及未来一段时间内治疗需求的动态变化，前瞻性地选择对照组。总体而言，应避免将次优治疗作为对照，影响受试者的治疗选择”。这一要求在既往已发布指导原则的基础上，进一步明确了在临床试验中设置最佳对照药物的要求。
指导原则颁布意味着双抗、PDl选择化疗作为对照将成为历史。
此前，康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗KN046-301试验中，对照组为“安慰剂+化疗”，一线治疗鳞状非小细胞肺癌。然而到了揭盲的日子，总生存期（OS）暂未达到统计学显著性差异。
康宁杰瑞对此解释是对照组化疗以后进展的，二线治疗可能使用了PD-1。事实上，2018年10月，FDA正式批准帕博利珠单抗联合标准化疗(卡铂和紫杉醇或卡铂和白蛋白紫杉醇)一线治疗鳞状NSCLC的适应证。成为一个新的标准治疗。2019年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC患者的适应证。这意味着，一线治疗鳞状非小细胞肺癌要以最新的标准治疗方案进行对比，而不是仅仅以安慰剂做对照。
康宁杰瑞KN046拟批适应证为一线治疗鳞状非小细胞肺癌。难道对照组不该是“PD-1+化疗”？
以前没有明确的相关规定，对照药“放水”的不在少数。
2022年1月10日，NMPA发布公告，通过优先审评审批程序附条件批准盛诺基医药的I类创新药阿可拉定（淫羊藿素软胶囊）上市。阿可拉定对照药物为华蟾素。
事实上，华蟾素这款药物的上市，是特殊历史时期的产物，其本身作用机制不清晰，副作用并不明确。
不过，盛诺基医药冲击科创板IPO时，阿可拉定作用机制与临床试验设计，自然成了上交所在4轮的问询中重点关注的核心问题。
问询称，根据招股说明书及问询回复，阿可拉定为中药创新药，存在作用机制不明确，存在对某些患者治疗失败的风险；Ia 期临床试验中乳腺癌治疗不及预期，Ⅱ期转为肝癌适应症；II 期临床试验后附条件上市申请未能获得批准。阿可拉定对比华蟾素 III 期临床试验，富集人群期中分析临床试验结果显示阿可拉定临床疗效显著优于对照药；全人群分析未达到临床试验预设目标，无法得出阿可拉定在全人群中显著优于对照药的结论。
审核委要求发行人进一步说明：富集人群期中分析临床试验结果足够支撑阿可拉定获批上市的具体依据，包括但不限于是否需进行富集人群的终点分析及依据，与期中分析相关的法律法规或相关指导原则的规定，发行人与主管部门或独立数据委员会就该等问题的沟通或确认情况。
最后，盛诺基扛不住只能撤回IPO。