未来疫苗的战争,会不会从抗原之争,演变成佐剂之争。疫苗开始从预防转向治疗,比如癌症治疗性疫苗的关注度越来越高。癌症疫苗佐剂应该必不可少,但研发难度也会极其大。因为肿瘤免疫抑制微环境,导致佐剂一定是多种物质的组合,对产品的设计和安全性挑战很大。开发一款新型佐剂,价值不亚于一款新疫苗。
#创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
(图片来源:Cell-mediated immune responses to a
varicella-zoster virus glycoprotein E vaccin.)
虽然Shingrix与Zostavax并没有做头对头临床试验,但根据葛兰素史克公布的数据,在关键III期临床中,与安慰剂相比,Shingrix使50岁及以上老年群体感染带状疱疹的风险降低97.2%。
而默沙东Zostavax在50-59岁老年群体中的疗效数据仅为69.8%,在60岁以上老年群体中疗效更低。
鉴于如此优秀的数据,美国疾控中心更是直接建议,推荐Shingrix取代Zostavax,用于50岁及以上老年人群的免疫接种。
2020年,Shingrix全球销售额达到了19.89亿英镑。靠着自己研发的佐剂,在带状疱疹疫苗方面,葛兰素史克成功取代了默沙东的霸主地位。
未来,国内也会出现依靠佐剂逆袭的故事。有意思的是,同样有可能发生在带状疱疹疫苗领域。
截至目前,国内获批的带状疱疹疫苗,仅有葛兰素史克的Shingrix。据统计,中国每年约250万成人感染带状疱疹病毒,且近年来发病有年轻化的趋势。一款Shingrix,显然难以满足国内需求,缺口明显。
国内企业的入局,有望改变这一现状。例如,瑞科生物的REC610疫苗,采用了与Shingrix相似的新佐剂重组蛋白技术。
不过,瑞科生物REC610疫苗,应用了公司自主研发、对标AS01的新型佐剂BFA01,多项临床前研究显示其在免疫原性非劣于Shingrix。相比国内采用传统技术——减毒活疫苗的其他在研带疱品种,新佐剂重组带疱疫苗REC610的市场竞争力显而易见。
历史不会简单重复,但总是押着相同的韵脚。
2、极度稀缺的物种
尽管佐剂如此重要,但在全球范围内获批的产品却屈指可数。
一般佐剂不会作为一种药物被单独批准,而是作为疫苗的组成部分整体获批。从1926年第一款铝佐剂发现到现在,近百年的时间里,FDA仅批准了5款新型佐剂,MF-59、AS01、AS03、AS04、CpG1018。
这些佐剂悉数由海外企业开发,我国目前还没有自主知识产权的佐剂在临床上获批。国内应用最广泛的仍是非常古老的铝佐剂。
新冠肺炎疫情的爆发,让新冠疫苗的研发成了热点。在新冠重组蛋白疫苗方面,国内也涌现出一批优秀的玩家,典型如智飞生物、三叶草、瑞科生物。
但有能力自主开发佐剂产品的,依然还只有少数玩家。
其中,智飞生物使用的是传统铝佐剂,三叶草生物采用的是Dynavax的CpG1018佐剂,只有瑞科生物采用的是自主研发、对标AS03的新型佐剂BFA03。
那么,为什么这么重要的佐剂,获批的产品却寥寥无几?只能说,佐剂的研发太难了。
首先,是安全性问题。
佐剂是配合疫苗注射到人体内的物质,安全自然是首要的要求。但难也就难在,一款安全又有效的物质,难以寻找。
而在过去,主要依靠个人研发经验,去设计不同的佐剂配方,无形中加大了难度。
现阶段新一代的佐剂,基本上是站在第一代佐剂的肩膀上,改进而来。即便如此,开发依然难度依然很大。
其次,是佐剂的作用机制非常复杂。
一直以来,佐剂研究被称作是疫苗行业的“dirty little secrets”,这主要是因为人们对佐剂的作用机制了解较少。
截至目前,很多佐剂的作用机制,研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物机理的始终是一知半解。
这也导致,之前佐剂的开发只能遵循“经验科学”,俗称“三分实力,七分运气”。直到近年来,现代免疫学的发展,尤其是对固有免疫知识的积累,在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。
最后,是工艺放大的挑战。
这些佐剂配方中,通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分,例如水包油乳液中的角鲨烯油(来自鲨鱼肝)。这导致了两个问题,一是工艺稳定放大较难,二是原材料来之不易。
可不要小看了这一问题。有技术是第一步,还要有本事把技术从实验室带到产业。由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题,Novavax就曾一再推迟其新冠疫苗申请上市的日期。
正是这些一个接一个的难题,限制了新型佐剂的研发进展,导致其成为疫苗行业的稀缺物种。
国外尚且如此,国内更不用说。2017年以前,中国资本市场对疫苗行业关注甚少,别说是研发佐剂的药企了,就算是研发疫苗的药企,掰着指头也能数得过来。这也是为什么,国内新型佐剂更加稀缺。
但这也从侧面反映出,拥有自主佐剂开发能力的国内企业,弥足珍贵。
3、 国内企业突围战
近些年来,各高科技行业均高度重视国产替代,目的是自主可控,不受制于人。中国疫苗行业在参与全球竞争的过程中,首先要解决的,同样是“卡脖子”问题。
与芯片行业被“卡脖子”一样,在佐剂领域被“卡脖子”,后果同样很严重。
比如三叶草生物,其在新冠重组蛋白疫苗一期的实验中,使用了葛兰素史克的AS03佐剂和Dynavax的CpG1018佐剂。从免疫应答层面来看,AS03佐剂组的效果,要显著好于CpG1018佐剂组。
(图片来源:《The Lancet》)
不过,三叶草最终的II/III期全球临床试验,选择的是CpG1018佐剂。核心原因在于,三叶草生物遭遇葛兰素史克的“佐剂断供“,不得不用CpG1018佐剂。
更换佐剂,不仅推迟了三叶草生物新冠疫苗的研发,更让免疫原性受到影响,两大因素也让市场人士对这款疫苗的预期变得更加谨慎。
从这一点可以看出,对于重组蛋白疫苗企业来说,是否具备自主佐剂研发、生产能力,价值显然是不同的。
这不仅可以在生产端不限制于人,在研发端也会有显而易见的好处。因为佐剂与抗原的“配对”也讲究缘分,所以只有佐剂技术自主可控,疫苗企业才能拥有更多的选择,才能创造出更多、更广泛免疫应答的疫苗产品。
在这方面,瑞科生物依然是课代表。其新冠肺炎疫苗ReCOV,使用的是公司自主开发的新型佐剂BFA03。新型佐剂的使用令疫苗免疫原性大大提升。
根据一期临床数据,在ReCOV的首次人体试验中,接种2剂ReCOV
14天后,中和抗体GMT达1643.2 IU/mL,且血清阳性率(SPR)和阳转率(SCR)均达100%。
从中和抗体水平来看,ReCOV在全球范围内属于领先水平,超过辉瑞和莫德纳的两款mRNA疫苗。并且,疫苗安全性也不错,其上市后的表现值得期待。
除此之外,瑞科生物还在4价、9价HPV疫苗中采用了新型佐剂,有望减少接种针剂数量,成为更多消费者第一选择。
尽管疫苗研发是风险极高,但面对各疫苗领域的现有“霸主”,也唯有这些有望在临床上形成显著优势的疫苗,才有能力与之一战。
目前来看,国内疫苗行业对于新型佐剂的认知程度越来越高,也有不少玩家在佐剂方面展开尝试。未来,期待越来越多的国内企业在佐剂这一领域有所突破,让整个行业不再被“卡脖子”。 @今日话题 @雪球创作者中心 #疫苗# #创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
相关: $万泰生物(SH603392)$ $三叶草生物-B(02197)$ $沃森生物(SZ300142)$ 康乐卫士 丽珠集团 智飞生物
未来疫苗的战争,会不会从抗原之争,演变成佐剂之争。疫苗开始从预防转向治疗,比如癌症治疗性疫苗的关注度越来越高。癌症疫苗佐剂应该必不可少,但研发难度也会极其大。因为肿瘤免疫抑制微环境,导致佐剂一定是多种物质的组合,对产品的设计和安全性挑战很大。开发一款新型佐剂,价值不亚于一款新疫苗。
#创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
如果没有自主技术,真的很容易被卡脖子。部分佐剂生产工艺放大很难,比如QS21结构复杂,很难用化学方法完全合成,只能从植物中萃取,生产能力受限。一旦QS21需求大增,就一定有企业面临拿不到货的情况。但如果自己能生产佐剂,那就不存在卡脖子一说了。
#创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
一直认为,“佐剂”过去被大部分国内企业忽视了,才存在当下被卡脖子的情况。当然,这也没有办法,之前国内疫苗行业发展环境确实没跟上,直到现在都还处于追赶阶段,凡事都有个过程,现在包括瑞科这样的企业也开始冒头了,未来国内疫苗行业一定可以“佐剂自由”。
#创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
佐剂有多重要,其实在新冠疫苗的研发中就能看出来。远的不说,就说Valneva公司的灭活疫苗吧。大家都说灭活疫苗不好,针对变种毒株保护率有限,但Valneva公司灭活疫苗,添加了铝佐剂、CpG 1018混合组成的佐剂,目前来看效果非常不错,对Delta和Omicron都能产生中和抗体,并且针对Omicron中和抗体下降的幅度,看上去是要小于mRNA疫苗的。这大概就是佐剂的神奇之处了。国内谁能做出更好的佐剂,自然也就更值得关注。#创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
Shingrix使50岁及以上老年群体感染带状疱疹的风险降低97.2%。gsk是全球佐剂王者,万泰与之合作是强强联手,gsk反而付专利使用费,足见大肠杆菌平台之强大。国内威尔药业在佐剂上可望突破。
国内第一个商业化落地佐剂(神州细胞四价疫苗附带佐剂)竟然不在名单中
不懂就问,角鲨烯疫苗佐剂,怎么样在国内有稀缺性吗?主要用在哪些疫苗中?谢谢。
国产佐剂少其实还有一个原因是药品主管部门对核酸佐剂有一些担心,害怕核酸佐剂是帝国主义国家为了危害中国而搞出来的,所以中国现在还没批准任何核酸佐剂或核酸佐剂疫苗。
好奇Modena的mRNA疫苗用的是什么佐剂?
三叶草用的是铝佐剂加CpG1018吧
讨论已被 钟华守正出奇 删除
科普:一款佐剂不是一个部门就能简单完成的,而需要整合多个学科和不同领域研究人员,并且让他们长期合作,不断打磨,经历过无数次的试错后,运气好的话,才可能最终诞生一款能用的佐剂。请珍惜每一款新佐剂,让它们的价值最大化。
#创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
@可曾遗忘 抄送可曾遗忘跪下接旨,通篇背诵。@杨大户2018 @因特瑞斯汀_小明 做好监督。$赣锋锂业(SZ002460)$ $沃森生物(SZ300142)$ $康泰生物(SZ300601)$