未来疫苗的战争,会不会从抗原之争,演变成佐剂之争。疫苗开始从预防转向治疗,比如癌症治疗性疫苗的关注度越来越高。癌症疫苗佐剂应该必不可少,但研发难度也会极其大。因为肿瘤免疫抑制微环境,导致佐剂一定是多种物质的组合,对产品的设计和安全性挑战很大。开发一款新型佐剂,价值不亚于一款新疫苗。
#创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
(图片来源:Cell-mediated immune responses to a
varicella-zoster virus glycoprotein E vaccin.)
虽然Shingrix与Zostavax并没有做头对头临床试验,但根据葛兰素史克公布的数据,在关键III期临床中,与安慰剂相比,Shingrix使50岁及以上老年群体感染带状疱疹的风险降低97.2%。
而默沙东Zostavax在50-59岁老年群体中的疗效数据仅为69.8%,在60岁以上老年群体中疗效更低。
鉴于如此优秀的数据,美国疾控中心更是直接建议,推荐Shingrix取代Zostavax,用于50岁及以上老年人群的免疫接种。
2020年,Shingrix全球销售额达到了19.89亿英镑。靠着自己研发的佐剂,在带状疱疹疫苗方面,葛兰素史克成功取代了默沙东的霸主地位。
未来,国内也会出现依靠佐剂逆袭的故事。有意思的是,同样有可能发生在带状疱疹疫苗领域。
截至目前,国内获批的带状疱疹疫苗,仅有葛兰素史克的Shingrix。据统计,中国每年约250万成人感染带状疱疹病毒,且近年来发病有年轻化的趋势。一款Shingrix,显然难以满足国内需求,缺口明显。
国内企业的入局,有望改变这一现状。例如,瑞科生物的REC610疫苗,采用了与Shingrix相似的新佐剂重组蛋白技术。
不过,瑞科生物REC610疫苗,应用了公司自主研发、对标AS01的新型佐剂BFA01,多项临床前研究显示其在免疫原性非劣于Shingrix。相比国内采用传统技术——减毒活疫苗的其他在研带疱品种,新佐剂重组带疱疫苗REC610的市场竞争力显而易见。
历史不会简单重复,但总是押着相同的韵脚。
2、极度稀缺的物种
尽管佐剂如此重要,但在全球范围内获批的产品却屈指可数。
一般佐剂不会作为一种药物被单独批准,而是作为疫苗的组成部分整体获批。从1926年第一款铝佐剂发现到现在,近百年的时间里,FDA仅批准了5款新型佐剂,MF-59、AS01、AS03、AS04、CpG1018。
这些佐剂悉数由海外企业开发,我国目前还没有自主知识产权的佐剂在临床上获批。国内应用最广泛的仍是非常古老的铝佐剂。
新冠肺炎疫情的爆发,让新冠疫苗的研发成了热点。在新冠重组蛋白疫苗方面,国内也涌现出一批优秀的玩家,典型如智飞生物、三叶草、瑞科生物。
但有能力自主开发佐剂产品的,依然还只有少数玩家。
其中,智飞生物使用的是传统铝佐剂,三叶草生物采用的是Dynavax的CpG1018佐剂,只有瑞科生物采用的是自主研发、对标AS03的新型佐剂BFA03。
那么,为什么这么重要的佐剂,获批的产品却寥寥无几?只能说,佐剂的研发太难了。
首先,是安全性问题。
佐剂是配合疫苗注射到人体内的物质,安全自然是首要的要求。但难也就难在,一款安全又有效的物质,难以寻找。
而在过去,主要依靠个人研发经验,去设计不同的佐剂配方,无形中加大了难度。
现阶段新一代的佐剂,基本上是站在第一代佐剂的肩膀上,改进而来。即便如此,开发依然难度依然很大。
其次,是佐剂的作用机制非常复杂。
一直以来,佐剂研究被称作是疫苗行业的“dirty little secrets”,这主要是因为人们对佐剂的作用机制了解较少。
截至目前,很多佐剂的作用机制,研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物机理的始终是一知半解。
这也导致,之前佐剂的开发只能遵循“经验科学”,俗称“三分实力,七分运气”。直到近年来,现代免疫学的发展,尤其是对固有免疫知识的积累,在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。
最后,是工艺放大的挑战。
这些佐剂配方中,通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分,例如水包油乳液中的角鲨烯油(来自鲨鱼肝)。这导致了两个问题,一是工艺稳定放大较难,二是原材料来之不易。
可不要小看了这一问题。有技术是第一步,还要有本事把技术从实验室带到产业。由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题,Novavax就曾一再推迟其新冠疫苗申请上市的日期。
正是这些一个接一个的难题,限制了新型佐剂的研发进展,导致其成为疫苗行业的稀缺物种。
国外尚且如此,国内更不用说。2017年以前,中国资本市场对疫苗行业关注甚少,别说是研发佐剂的药企了,就算是研发疫苗的药企,掰着指头也能数得过来。这也是为什么,国内新型佐剂更加稀缺。
但这也从侧面反映出,拥有自主佐剂开发能力的国内企业,弥足珍贵。
3、 国内企业突围战
近些年来,各高科技行业均高度重视国产替代,目的是自主可控,不受制于人。中国疫苗行业在参与全球竞争的过程中,首先要解决的,同样是“卡脖子”问题。
与芯片行业被“卡脖子”一样,在佐剂领域被“卡脖子”,后果同样很严重。
比如三叶草生物,其在新冠重组蛋白疫苗一期的实验中,使用了葛兰素史克的AS03佐剂和Dynavax的CpG1018佐剂。从免疫应答层面来看,AS03佐剂组的效果,要显著好于CpG1018佐剂组。
(图片来源:《The Lancet》)
不过,三叶草最终的II/III期全球临床试验,选择的是CpG1018佐剂。核心原因在于,三叶草生物遭遇葛兰素史克的“佐剂断供“,不得不用CpG1018佐剂。
更换佐剂,不仅推迟了三叶草生物新冠疫苗的研发,更让免疫原性受到影响,两大因素也让市场人士对这款疫苗的预期变得更加谨慎。
从这一点可以看出,对于重组蛋白疫苗企业来说,是否具备自主佐剂研发、生产能力,价值显然是不同的。
这不仅可以在生产端不限制于人,在研发端也会有显而易见的好处。因为佐剂与抗原的“配对”也讲究缘分,所以只有佐剂技术自主可控,疫苗企业才能拥有更多的选择,才能创造出更多、更广泛免疫应答的疫苗产品。
在这方面,瑞科生物依然是课代表。其新冠肺炎疫苗ReCOV,使用的是公司自主开发的新型佐剂BFA03。新型佐剂的使用令疫苗免疫原性大大提升。
根据一期临床数据,在ReCOV的首次人体试验中,接种2剂ReCOV
14天后,中和抗体GMT达1643.2 IU/mL,且血清阳性率(SPR)和阳转率(SCR)均达100%。
从中和抗体水平来看,ReCOV在全球范围内属于领先水平,超过辉瑞和莫德纳的两款mRNA疫苗。并且,疫苗安全性也不错,其上市后的表现值得期待。
除此之外,瑞科生物还在4价、9价HPV疫苗中采用了新型佐剂,有望减少接种针剂数量,成为更多消费者第一选择。
尽管疫苗研发是风险极高,但面对各疫苗领域的现有“霸主”,也唯有这些有望在临床上形成显著优势的疫苗,才有能力与之一战。
目前来看,国内疫苗行业对于新型佐剂的认知程度越来越高,也有不少玩家在佐剂方面展开尝试。未来,期待越来越多的国内企业在佐剂这一领域有所突破,让整个行业不再被“卡脖子”。 @今日话题 @雪球创作者中心 #疫苗# #创新型疫苗企业瑞科生物赴港IPO#
相关: $万泰生物(SH603392)$ $三叶草生物-B(02197)$ $沃森生物(SZ300142)$ 康乐卫士 丽珠集团 智飞生物
未来疫苗的战争,会不会从抗原之争,演变成佐剂之争。疫苗开始从预防转向治疗,比如癌症治疗性疫苗的关注度越来越高。癌症疫苗佐剂应该必不可少,但研发难度也会极其大。因为肿瘤免疫抑制微环境,导致佐剂一定是多种物质的组合,对产品的设计和安全性挑战很大。开发一款新型佐剂,价值不亚于一款新疫苗。
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如果没有自主技术,真的很容易被卡脖子。部分佐剂生产工艺放大很难,比如QS21结构复杂,很难用化学方法完全合成,只能从植物中萃取,生产能力受限。一旦QS21需求大增,就一定有企业面临拿不到货的情况。但如果自己能生产佐剂,那就不存在卡脖子一说了。
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一直认为,“佐剂”过去被大部分国内企业忽视了,才存在当下被卡脖子的情况。当然,这也没有办法,之前国内疫苗行业发展环境确实没跟上,直到现在都还处于追赶阶段,凡事都有个过程,现在包括瑞科这样的企业也开始冒头了,未来国内疫苗行业一定可以“佐剂自由”。
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如果没有自主技术,真的很容易被卡脖子。部分佐剂生产工艺放大很难,比如QS21结构复杂,很难用化学方法完全合成,只能从植物中萃取,生产能力受限。一旦QS21需求大增,就一定有企业面临拿不到货的情况。但如果自己能生产佐剂,那就不存在卡脖子一说了。
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一直认为,“佐剂”过去被大部分国内企业忽视了,才存在当下被卡脖子的情况。当然,这也没有办法,之前国内疫苗行业发展环境确实没跟上,直到现在都还处于追赶阶段,凡事都有个过程,现在包括瑞科这样的企业也开始冒头了,未来国内疫苗行业一定可以“佐剂自由”。
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也不叫卡脖子吧,别人花大力气做出来就是一种护城河,凭啥免费教你呢?
仔细一看,国内真正拥有佐剂技术的其实凤毛麟角。丽珠我觉得也不算是创新型佐剂,核心原理还是通过添加免疫增强剂加的方式增加疫苗免疫原性,干扰素也是研究相对透彻的一种物质了。感觉直接加干扰素的缺点还是太明显了,不知道会不会有比较大的副作用?
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国药的重组蛋白,用的啥佐剂?
不仅是重组蛋白疫苗,其他技术路线的疫苗也需要佐剂。某种程度上,佐剂产品研发缓慢制约了疫苗的发展。未来整个疫苗行业的持续爆发,需要和佐剂一起突破。
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佐剂研发都把科学家都逼成段子手了啊,竟然能把佐剂形容成"免疫学家肮脏的小秘密"。能够在这个领域突破的企业,都算是有“肮脏秘密”的巨头了哈哈
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康希诺已经实现了完全自主
卡脖子高屋建瓴。好公司的首要标准是它做的事情别人做不了,然后是它做的事情自己可以重复做。