9月13日，Akero Therapeutics公司宣布其Nash药物Efruxifermin的2b期HARMONY达主要终点，数据显示在短短24周的治疗中，约40%的患者肝纤维化至少有一个阶段的改善，NASH没有恶化，比例是对照组的两倍。消息公布当日，Akero股价大涨112.39%。
Efruxifermin（EFX）是一种Fc-FGF21融合蛋白，旨在模拟天然FGF21的生物活性特征，可调节多种代谢途径和细胞过程，作用于不同成纤维细胞生长因子受体（FGFR），减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白，治疗NASH。
NASH治疗需要减轻肝脏的脂毒性负担，利用全身改善代谢平衡，同时要促进纤维化的消退。
先前报道的通过减肥或药理学去除肝细胞中的脂毒性脂肪均不能显著改善纤维化，而EFX可通过不同阶段有效改善纤维化。
此次公布的HARMONY试验是一项2b试验，为期24周，主要评估EFX在肝硬化前非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化2或3期（F2-F3）患者中的有效性和安全性。
该研究达到了50mg和28mg EFX剂量组的主要终点，分别有41%和39%的EFX治疗患者在第24周时，肝脏纤维化至少有一个阶段的改善，NASH没有恶化，而安慰剂组只有20%。
该研究还达到了一个关键的次要终点，在50mg和28mg剂量组分别有76%和47%的患者实现了NASH缓解，且肝纤维化没有恶化，而安慰剂的比例是15%。
此外，在50mg和28mg剂量组，分别有41%和29%的患者达到了两个终点（NASH缓解和纤维化改善≥1个阶段），而安慰剂为5%。
肝脏脂肪以及纤维化和肝损伤的主要标志物数据如下：
关键的心肺代谢生物标志物数据如下：
安全性方面，EFX耐受良好，最常见的不良事件是1级或2级胃肠道事件（腹泻、恶心、食欲增加和频繁排便），且都是短暂的。共有 5 名接受 EFX 治疗的患者因 AE 停药。
成纤维细胞生长因子21（FGF21）
FGF21与FGF19和FGF23一起，是FGF超家族的内分泌成员。已被证明可以作为内分泌代谢调节剂，在控制葡萄糖稳态，胰岛素敏感性和生酮作用方面发挥作用。
肝脏被认为是FGF21产生的主要部位，并释放到血液中。此外，肝外组织，如白色和棕色脂肪组织和骨骼肌，也表达FGF21。
FGF21对靶细胞的作用需要FGFRs和β-Klotho，这是一种单通道跨膜蛋白，可作为FGF21信号传导的受体因子。当两者结合时，FGF21会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，从而导致体重下降。通过FGF21给药处理或者体内过表达FGF21，能够降低肥胖的啮齿类动物、猴类以及人类罹患高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。
FGF21在NASH纤维化中扮演着独特角色：
内分泌作用：通过增加胰岛素敏感性和抑制DNL，将能量从肝脏分配到脂肪，减少脂肪向肝脏的流动。
Kharitonenkov, A. et al. (2005)
自分泌作用：诱导应激反应途径，保护人们免受脂肪毒性的影响，减少炎症的驱动因子。
抑制纤维化：减少造血干细胞的激活和纤维化基因的表达，并在体外诱导细胞凋亡。
同时，在体内化学性损伤后发挥肝脏抗纤维化的作用，不受代谢性损伤驱动。
管线布局
国内布局的企业有安源医药和东阳光药。2020年8月，美国FDA正式批准安源医药的重组人FGF21-Fc融合蛋白AP025的临床试验申请。AP025是安源医药自研的用构建融合蛋白的连接肽技术 (专利号CN106317226)研发的一款长效重组人FGF21-Fc融合蛋白，也是全球第一款进入临床的全人源长效FGF21蛋白。
2021年4月，东阳光药的GLP-1、FGF21双重激动剂HEC88473获批在中国进入临床，用于治疗2型糖尿病和减重。
海外百时美施贵宝、辉瑞，礼来、安进等制药巨头均已布局该靶点，目前进入临床的主要有：
