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二、过敏性鼻炎几种管理方向
根据上文分析的原理，来梳理一下目前的过敏性鼻炎（更官方叫法叫变应性鼻炎，以下都简称AR）主要治疗方法，AR患者常伴发各种变应性并发症，40%的AR患者并发支气管哮喘（表现为咳嗽，很多朋友很长时间的咳嗽也找不到原因的时候说不定是过敏导致的咳嗽变异型哮喘），82%的AR患者并发变应性结膜炎，慢性鼻窦炎患者的变应原检测阳性率可达53%，60%的特应性皮炎患者可并发AR。
1、环境干预
AR的最有效治疗方式肯定是回避诱发症状的环境因素和过敏原，包括尘螨、宠物、霉菌、花粉等。但是一般的过敏原筛查分为吸入性过敏原和食入性过敏原总共只有20种左右，常见的过敏原有2000-3000种，实验室检测不可能做到全覆盖，即使查到了常见尘螨过敏，也很难完全回避，比如办公室出租车空调等。
2、药物治疗
目前过敏性疾病治疗药物治疗目的主要是纠正免疫失调和抑制炎症反应，进行对症治疗。根据上文提到的靶点，抗过敏药物主要分为：抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定药、糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、免疫球蛋白IgE抑制剂等。
按照刚才提到的从上至下的靶点，
IL4-单抗：IL-4赛道中最出名的是再生元的度普利有单抗，有慢性鼻窦炎的适应症，但是目前国内还没有正式获批用于AR的IL4抗体药物，管线进展最快的是康诺亚的CM310，在今年的4月已经宣布三期临床成功，有望成为第一个正式获批适应症的药物，后面国产的三生国健、康乃德都没有AR相关的适应症，所以格局良好。但是度普利尤和CM310的共同点是靶点的IL4Rα，作为IL-4与IL-13受体的共同亚基会同时抑制2个靶点，长期使用会有一定的角膜炎、结膜炎的眼部副作用（CM310大概52周5%）和严重过敏作用。需要指出的是，目前IL4-单抗还并没有纳入2022年的变应性鼻炎指南中，所以后续首发上市后会需要较多的市场、指南入选工作。
IgE单抗：诺华的奥马珠单抗是目前唯一上市的抗IgE单抗（年销售大概35亿刀），核心机制一是减少游离IgE数量，并降低游离IgE与效应细胞表面高亲和力受体结合水平，二是下调效应细胞表面高亲和力受体的表达，通过抑制肥大细胞、嗜碱粒细胞表面高亲和力受体FcɛRI与IgE结合，抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒。虽然奥玛珠单抗已有治疗成人严重季节性AR疗效和安全性的真实世界研究，但是暂时只有在JP被批准用于经药物和非药物干预无效的重症AR，国内申报中。
目前在研管线中，诺华的Ligelizumab 是新一代的抗IgE抗体，但是近年屡次失败（花生食物过敏）暂停。 国产的天辰生物（创始人就是奥玛珠单抗的主要发明人）在2024年2月过敏、哮喘和免疫学学会年会上公布了新一代抗IgE抗体LP-003的初步II期应用于AR数据，并且开展了首个国内该适应症的注册性临床。LP-003组在PPP过程中鼻症状平均评分(TNSS) (100mg组为3.17±2.17，全组为3.45±2.45)显著低于安慰剂组(4.25±2.74)，P值均<0.05。 这个TNSS评分就是根据4个症状流涕、鼻塞、鼻痒、喷嚏进行0-3的打分，1分提升应该算还可以？
值得注意的是，奥玛珠单抗的人体内抑制时间大概只有14天，而且由于原理上是结合游离IgE，所以并不适于AR并发哮喘的急性发作或急性加重期治疗，更多是对症药物 (鼻喷和/或口服糖皮质激素､抗组胺药､抗白三烯药)规范性治疗仍不能充分控制的中-重度季节性或常年性AR，在过敏季节有症状后需连续使用3-4个月。根据FDA报告，奥马珠单抗也会小概率导致相关严重过敏反应，严重危及生命（大约0.8%)，与脱敏治疗、度普利尤单抗相比差异无统计学差异。
抗组胺药：目前AR的一线最常见的用药就是抗组胺药，根据药物的作用特点将抗组胺药分为三代，目前临床用药以第二代和第三代为主。第一代抗组胺药代表药物异丙嗪、苯海拉明等，缺点是中枢神经活性较强，可引致明显的镇静和抗胆碱作用，中枢神经副作用大，所以已逐渐被第二代的抗组胺药物所替代。第二代抗组胺药代表药物是最常见的氯雷他定、西替利嗪等，第三代抗组胺药多为第二代的衍生物或代谢产物，与第二代抗组胺药相比具有剂量低、起效快、不良反应小的特点。
但是抗组胺类药物主要是缓解AR的喷嚏、流涕和鼻痒等症状，对于鼻塞的效果有限。
白三烯调节剂：半胱氨酰白三烯是由脂质代谢产生的含有半胱氨酰基的一大类脂质炎性介质的统称，其主要病理生理作用是刺激血管平滑肌扩张和血管通透性增加、促进嗜酸粒细胞的趋化和聚集、刺激黏液分泌，是产生鼻塞、流涕等鼻部症状的核心炎性介质，而且AR的速发阶段、迟发阶段都参与发病，因此白三烯受体拮抗剂被推荐为AR一线治疗用药，主要适于以鼻塞为主的AR，常见药物为孟鲁司特。2019年FDA曾经对白三烯受体拮抗剂有黑框警告导致精神症状，但是后续指南中和多个研究都表达没有明显证据，安全性较好。不过有较躲回顾分析发现，单用时白三烯受体拮抗剂的效果与低剂量吸入性糖皮质激素相差较多。
另外值得注意的是AR患儿如果没有进行规范的治疗，最终发展为哮喘的达70%，对于发现咳嗽、胸闷应尽快使用白三烯受体拮抗剂治疗。
肥大细胞稳定剂：肥大细胞膜稳定剂主要作用是稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞裂解、脱粒，对缓解喷嚏、鼻痒、流涕等症状有效果，但不能明显改善鼻塞症状，是变应性鼻炎临床二线推荐用药，常用药物有色甘酸钠、曲尼司特等。不过色甘酸钠其半衰期短，每天需给药3~6次。
糖皮质激素：糖皮质激素具有显著的局部抗炎、抗过敏和抗水肿作用，其抗炎作用为非特异性，对各种炎症均有效，能在短时间内快速抑制肥大细胞脱颗粒控制急性炎症，而且常见使用的的一线药物如布地奈德鼻喷、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂（辅舒良），可以直接作用于鼻黏膜的糖皮质激素受体而发挥治疗作用，对AR患者的所有鼻部症状均有显著改善作用，因此大多数共识建议将其视为改善中度至重度AR的一线疗法，不过由于作用强、不良反应多（例如鼻出血），所以轻微患者应尽量避免使用糖皮质激素。
其他药物：高容量或等渗盐水冲洗鼻腔可能减轻AR患者的症状，主要是通过清除鼻内炎性分泌物、过敏原及其他刺激性物质，降低鼻腔分泌物中组胺、白三烯及前列腺素D2等炎性介质的含量，进而减轻鼻黏膜水肿。另外还有鼻用减充血剂，可直接刺激血管平滑肌上的α1受体，引起血管平滑肌收缩，缓解鼻塞症状，但对其他AR症状无效。
在研的一些新型机制药物还有TLR8小分子激动剂VTX-1463（今年圣地亚哥州立大学刘昶岐有篇论文关于上调TLR8来缓解小龙虾过敏的论文）、超短疗程季节性过敏疫苗(Pollinex Quattro)。
3、免疫疗法
变应原特异性免疫治疗(AIT，又称脱敏治疗)是AR的对因治疗方法，在明确导致过敏性疾病主要变应原基础上，让患者反复接触逐渐增加剂量的变应原提取物，使机体免疫系统产生对此类变应原耐受，可能的作用机制是通过诱导特异性IgG阻断抗体、免疫抑制性细胞因子等影响适应性免疫系统和调节固有免疫系统，当脱敏治疗2-6个月后就可以产生大量的IgG1、IgG4、及IgA1和IgA2抗体以及Treg，保护性抗体可以和IgE竞争结合过敏原，减少效应细胞释放炎症因子，减少B细胞的抗体递呈。目前脱敏治疗已经是AR指南中的一线疗法。
临床中常用的免疫治疗方法有皮下注射法（皮下免疫治疗）和舌下含服法（舌下免疫治疗），分为剂量递增和剂量维持两个阶段，常规疗程长达6个月，当报告免疫治疗有效，总疗程应持续3年以上。FDA也已批准皮下免疫治疗和舌下免疫治疗用于治疗包括AR在内的过敏性疾病。
虽然免疫疗法是唯一的对因治疗，但是免疫疗法实际过程中较难推行的原因是，（1）短期无法见效，不会马上让过敏症状减轻，因此较多家长在半年后无明显效果会中断治疗，（2）舌下免疫治疗虽然可以家庭中使用，如果发生全身性反应，需要使用肾上腺素紧急治疗，患者需备有肾上腺素注射器。此外约有50%的患者会出现口腔腭部瘙痒，这会使患者感到不适并引发焦虑，而且舌下含服的治疗效果略低于皮下注射。加上口服老忘，皮下的依从性反而要远高于口服。（3）适用的过敏原种类少，目前国内仅有4种过敏原脱敏治疗产品获批上市销售，分别为我武生物的口服的粉尘螨滴剂和黄蒿花粉滴剂，以及丹麦ALK-Abello的屋尘螨变应原制剂和德Allergo pharma的螨变应原注射液。 （4）停止治疗后疗效能持续多久并不确定，虽然目前数据显示至少能维持3年以上，但是还是不能根治。
所以目前全球最大的脱敏治疗公司ALK，即使老外大量严重过敏患者，23年的营收也仅为7亿刀左右，预计未来几年增速在10-15%之间。
除了我武的产品之外，浩欧博今年引进了西班牙公司immunotek的欧脱克，这个产品是舌下喷剂脱敏产品，共有12种产品，涵盖屋尘螨、粉尘螨、猫皮屑、狗皮屑、桦树花粉、艾蒿等在内合计17种过敏原，尘螨的产品刚获批进行临床，时间还早。
最后，老规矩，简单总结：
1、过敏主要是IgE上下游介导，其中常见药物抗组胺、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、激素都是对症治疗。长时间不明原因咳嗽可关注是否过敏导致，组胺主要治疗清涕鼻痒症状、白三烯主要治疗鼻塞症状，两个也可以联用。
2、康诺亚的IL4是新机制，目前适应症内唯一后期药物，但是面临市场和一定的副作用问题。IgE抗体药物可以关注天辰生物进展。
3、脱敏治疗虽然对因而且格局不错，但是问题限制较多，我武增速难爆发性增长。浩欧博引进了多过敏原产品，刚开始临床。