去年上了个重磅新药地达西尼，借这个契机学习了一下失眠药物市场，记录分享。
1、什么是睡眠和什么是失眠
人类睡眠可以分为2个阶段，快速眼动睡眠REM和非快速眼动睡眠NREM，其中非快速眼动睡眠又由N1/2/3组成，占总睡眠时间80%左右。 睡眠周期是 REM - NREM（N1）-NREM（N2）-NREM（N3）这个周期交替，大概一个周期是一个半小时，一晚上重复4-6次。刚睡着的时候NREM时间长一些，后半夜REM时间长一些，逐渐就醒过来了。
整个睡眠周期是由昼夜节律调节和神经递质控制，昼夜节律是由视网膜细胞通过光信号调控（就是眼睛看到光），神经递质分为促清醒和促眠两类，促清醒包括食欲素、去甲肾上腺素、组胺等，促睡眠包括GABA、腺苷等。（人发烧的时候，一些细胞因子比如IL-6 TNF-α，也会通过影响这些神经递质调节睡眠）
失眠对于患者来说主要症状是由于长期的睡眠质量问题导致日间功能受损，但失眠适应症存在2个特点，1、长期失眠还容易导致合并其他精神、内分泌疾病，最典型如焦虑、易怒、抑郁、血压血糖异常、心血管疾病等，2、失眠患者中体现特征不同，主要分为入睡困难、睡眠难维持、非恢复性睡眠，简单来说，就是晚上睡不着、早上醒得早、睡了还是没精神。3、分为短期失眠、慢性失眠，需每月评估、跟踪药物不良反应。
所以临床一般是遵循个体化、按需给药的原则，需要结合药物的持续时间、功效、安全性使用。
2、现有药物及特点
按照刚提到的失眠机制，目前开发出来的常见治疗失眠药物包括苯二氨卓类受体激动剂（非选择性激动GABAA受体来调控GABA）、非苯二氨卓类受体激动剂（选择性激动GABAA上的α亚基）、褪黑素及受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、食欲素受体拮抗剂、中草药（有效性和安全性证据有限）等。
一般用药顺序为：首选 非苯二氨卓类药物，如果伴随焦虑、抑郁则添加镇定作用药物，无效后更换为苯二氨卓类/褪黑素/食欲素受体。 对合并情绪障碍患者，需根据症状选择抗抑郁药、抗精神病药物治疗。
苯二氮䓬类药物：主要是三唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、地西泮，适用于入睡困难和睡眠维持障碍。长期使用存在耐药、戒断反弹、认知障碍、睡眠结构异常、肌肉松弛等副作用，同时不易在早晨觉醒，睡眠质量仍低。优点在于具有抗焦虑作用，伴焦虑的患者可选用苯二氮䓬类药物。
非苯二氮䓬类药物：主要是佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆。相比之下对正常睡眠、人体影响较小，而且无戒断症状，半衰期较短，白天残留镇定作用少。缺点是体弱患者需减半剂量，而且唑吡坦、扎来普隆对睡眠维持作用不大，因为这2个半衰期分别是2.5h、1h。佐匹克隆缺点是口苦。
注意，无论是苯二氮䓬类药物还是非苯二氮䓬类药物，由于存在的成瘾性，目前都是国家二类精神药品。
褪黑素类药物：国内只有阿戈美拉汀作为褪黑素受体激动剂药物，平时也见到各种含有褪黑素的保健品。褪黑素在人体内分泌是白天少半夜达到顶峰，主要作用于下丘脑的褪黑素受体，外源性褪黑素对增加睡眠时间有效，但更多是帮助睡眠节律调整，比如常用于倒时差。另外对于焦虑、抑郁有一定双重作用。缺点是肝负担重，而且增加REM，易做梦，对严重失眠缓解没有足够证据。
组胺拮抗剂：组胺是促清醒神经递质，因此拮抗组胺H1受体可促进睡眠。国内有多塞平和苯海拉明，国外还有多西拉敏。（有意思的是，组胺拮抗剂也是常见的扛过敏药，比如第二代常见的氯雷他定和西替利嗪片，而多西拉敏又是唯一用于孕妇止孕吐的药物，孕吐体现的是镇定作用） 组胺药物缺点是不能长期使用控制慢性失眠。
食欲素受体拮抗剂：食欲素是一种调节睡眠 -觉醒周期和维持觉醒的神经肽（一定的食欲素还有振奋作用），阻断食欲素受体OX1和OX2可以促进睡眠，临床还显示可以明显改善受试者睡眠质量。国内苏沃雷生申请上市，$先声药业(02096)$ 引进了达利雷生正在三期，苏沃雷生目前有个临床是缓解阿片使用患者的失眠障碍。缺点是半衰期较长，有偷偷、嗜睡疲劳等不良反应，而且苏沃雷生也是二类精神药品，FDA当年出于安全考虑，批准的是并非最优效果的30mg/40mg规格，而是低剂量规格20mg及以下，因为在FDA要求开展的次日驾驶行为研究中，服用20毫克的患者能力受损。FDA称，应警告服用20毫克的患者次日勿从事驾驶或任何需要警觉的活动。
更多的抗抑郁、精神病药物就不讲了。
那么理想的催眠药物应具备的特点：
无成瘾性或成瘾性较低；无次日日间残留效应（这个取决于药物半衰期）；药物停用后无戒断、反弹性失眠；长期使用不耐药。（还有个中国特色，价格低）
目前常用的安眠药物为非苯二氮䓬类的唑吡坦、右佐匹克隆等，市场规模超40亿元，自2007年右佐匹克隆获批后再无新药上市。2022年，咪达唑仑在国内销售8.93亿元，同比增长5.96%；唑吡坦销售3.66亿元，增长19.47%；艾司唑仑销售3.51亿元，增长21.74%；佐匹克隆销售3.34亿元，增长20.64%
3、地达西尼市场情况分析
2010年10月，$京新药业(SZ002020)$ 获得地达西尼在中国区域的独家专利许可和开发权。22年4月拓展到全球授权范围。
地达西尼属于苯二氮䓬类药物（所以上市前也被列为了二类精神药品），是GABAA受体的部分正向别构调节剂，通过部分激活GABAA受体，产生促进睡眠的作用。最早由罗氏/Roche发现，后主要转由剥离出来的德国Evotec（埃沃特）开发，Evotec最开始药物研发方向是抗焦虑，京新引进后将临床方向调整为治疗失眠，从14年开始临床。
地达西尼和目前市场药物相比有什么优势缺点？
优点：与传统苯二氮䓬类药物相比，EVT201对GABAa受体产生了较低的最大激活效价强度，这种作用机制使EVT201既能对GABAa受体产生激活作用，而对神经系统发生迅速抑制，又能避免对GABAa受体过度激活而产生深度抑制，避免了苯二氮䓬类日间思睡、头晕、乏力和认知功能下降的副作用。
同时，唑吡坦和扎来普隆对改善入睡效果较好，但由于半衰期小于3小时，对睡眠维持作用不大，而佐匹克隆和右佐匹克隆半衰期达到6小时以上，且有一定口干口苦症状，苏沃雷生、莱博雷生的半衰期则长达12个小时以上，存在明显日间镇定作用，入睡可能也较慢。 地达西尼半衰期刚好是3~4小时，处于相对较好的时间范围。
缺点：贵，京新给的预期是医保后30块/天，每年用4-6个月，目前上市价格差不多50一片，应该是为了国谈做准备。相比之下，右佐匹克隆集采价格6毛多一片，唑吡坦可能平均5块-10块一片； 在苯二氮䓬类药物的耐药和依赖问题上，暂时没有更多数据，对于苯二氮卓耐药的人群会不会效果减弱？；属于二类精神药物，生产、批发、销售渠道受严格管制，经销商门槛较高。
模糊的综合估算一下，中国可能大概失眠药物用量 是5-10亿人日（50亿/5元每人日），京新假设渗透率是5%，能用到5千万人日，乘30块/天价格，峰值10-15亿元甚至更多是有一定合理性的。 至于达峰速度的最大影响变量，就是医保价格以及经销商覆盖速度，医保前放量速度大概率是受限的。 等待q2业绩表现。
ps：该测算不包括海外市场，但京新有海外权益。
先声的达利雷生也可以关注，半衰期降到6~10H，有相当优势。