平安证券-医药行业ADC药物适应症系列之胃癌：HER2+胃癌治疗迈入ADC时代，CLDN18.2靶点潜力已现
2024-07-03
胃癌具有高异质性、预后差等特点，其治疗逐步向靶向治疗和免疫化发展。胃癌作为传统高发肿瘤，在我国的发病率和死亡率居高不下，2022年我国胃癌新发病例数约36万人，位列癌症新发第五位，死亡病例数达26万人，位列我国癌症死亡第三位。《胃癌免疫治疗研究年度进展2023》一文指出2010-2014年我国胃癌患者5年净生存率仅为35.9%，远低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平。胃癌具有高异质性、预后差等特点，其治疗需明确分子分型，2023年CSCO胃癌指南指出所有经病理诊断证实为胃腺癌的患者均有必要进行HER2检测，且所有新诊断胃癌推荐评估MSI/MMR状态；对于拟采用PD-(L)1治疗的胃癌患者，需评估胃癌组织中PD-L1表达状态，对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin18.2、FGFR2、c-met、NTRK基因等标记物检测，未来随着靶向和免疫治疗的实践发展，胃癌治疗逐步向靶向治疗和免疫化发展。
HER2是胃癌的重要靶点之一，HER2阳性晚期胃癌治疗已经迈入ADC时代。（1）一线治疗：2010年ToGA研究首次证明曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2阳性转移性胃癌患者的总生存期（13.8 vs 11.1个月），开启了胃癌抗HER2靶向治疗时代；2024年6月K药+曲妥珠单抗+化疗在国内获批一线治疗PD-L1 CPS>=1且HER2阳性GC/GEJC。（2）二线治疗：雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌具有显著PFS和OS获益；呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌于2023年4月国内上市获受理；DS-8201基于DESTINY-Gastric02研究在欧美获批胃癌二线治疗，结果表明ICR确认的ORR是41.8%，mPFS是5.6个月，mOS达12.1个月。（3）三线治疗：2021年6月维迪西妥单抗三线治疗HER2过表达GC/GEJC国内获批上市，2022年纳入医保，2023年CSCO胃癌指南将其三线治疗推荐级别前移；DS-8201基于DSETINY-Gastric01数据已于2020年9月在日本获批三线HER阳性胃癌治疗。（4）其他重点在研：恒瑞医药HER2 ADC临床3期；新码生物&Ambrx HER2 ADC临床3期；百利天恒BL-M07D1（HER2 ADC）临床2期；科伦博泰A166（HER2 ADC）临床1/2期；DS-8201头对头雷莫西尤+紫杉醇二线治疗HER2阳性胃癌临床3期、DS-8201单药或联合化疗/免疫疗法一线治疗HER2阳性胃癌临床1b/2期。
Claudin18.2靶点有望成为继HER2之后胃癌的第二重要靶点。Claudin蛋白主要参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，其次构成了细胞旁屏障，控制着细胞间分子的流动，其中Claudin18.2在正常生理状态下仅低水平表达于已分化的胃壁细胞，然而在病理状态Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调。2024年3月首款Claudin18.2单抗佐贝妥单抗在日本获批一线治疗CLDN18.2阳性HER2阴性胃癌，截至2024年7月围绕CLDN18.2靶点不同药物机制均有布局（单抗/双抗/ADC/CAR-T），国内四款Claudin18.2 ADC均披露进入注册性3期临床：分别为康诺亚/乐普生物/AZ联合开发CMG901、信达生物IBI343、恒瑞医药SHR-A1904和礼新医药LM302。