$信立泰(SZ002294)$ $盟科药业-U(SH688373)$ $华北制药(SH600812)$ #抗生素# #减肥药#
【华义文随笔】
6月6日，日本盐野义的研发日通过113页PPT介绍了公司的研发策略和研发管线，不仅展现了公司在抗感染领域继续深耕的决心，同时也列举了进入新领域的目标和布局。
首先看一下盐野义在5月13日公布的2023财年业绩情况（2023年4月到2024年3月）。总体收入4351亿日元（约31.09亿美元），离财年目标4500亿日元稍显不足，总体达成率96.7%。
盐野义业务主要分成四个板块。
第一部分是日本国内处方药业务收入1511亿日元（约10.8亿美元），包括转让ADHD药物的一次性收入250亿日元，上一个财年的一次性收入是来自日本政府采购新冠药物Xocova（恩赛特韦）。剩余收入1261亿日元来自常规药品销售，同比增长46.5%。在这之中，抗感染药物无疑占据举足轻重的位置，2023财年收入829亿日元（约5.9亿美元），其中新冠药物（恩赛特韦和疫苗）加流感产品（玛巴洛沙韦、帕拉米韦和诊断试剂盒）贡献了734亿日元，其余抗感染药物包括多尼培南、氟氧头孢、头孢卡品酯、拉氧头孢、头孢地尔等，基本上都曾经是国内热门仿制对象。
第二部分是海外业务，包括海外子公司，以及出口到海外交由合作伙伴销售。这部分收入是499亿日元（约3.6亿美元），同比增长7.4%，其中重要收入是在欧美地区上市的头孢地尔，共计252亿日元。此外在中国的合资公司平安盐野义/长澳集团贡献了106亿日元，主要是仿制药。
第三部分是权益分成，2023财年收入2004亿日元（约14.3亿美元），同比增长25.7%，绝大多数来自于与ViiV合作的HIV药物，即1958亿日元。
第四部分都是小业务，包括合同生产、OTC、类药及其他，共计337亿日元（约2.4亿美元）。
由此可见，抗感染领域是盐野义最为核心的业务，包括抗病毒和抗生素，粗略统计2023财年至少3039亿日元（约21.7亿美元）来自这部分业务，占比70%。众多品种都是为国内制药界所熟知，并争相仿制。
基于公司核心业务，也为了公司未来长期发展，盐野义制定了研发疾病聚焦于两大块。其一盐野义将继续深耕抗感染领域，包括急性呼吸系统病毒感染、慢性感染病、抗生素耐药问题以及疫苗。第二是影响生活质量的疾病，这类疾病对社会产生巨大负担，诸如认知障碍、肥胖、睡眠障碍、听力损伤以及儿童罕见病和免疫过敏性疾病等。
从药物分子形式而言，盐野义继续以擅长的小分子为核心，寻找疗效和安全性俱佳的新分子，同时也是看到小分子可以口服和经济负担低的特点。
不过，当小分子无法满足开发目的的时候，盐野义也会考虑其他类型的分子形式，包括重组蛋白疫苗、抗体、多肽和核酸，利用其各自优势。
回到研发聚焦疾病领域。
盐野义围绕感染疾病全护理目标制定了行动计划，从预防、诊断到治疗进行研发布局，包括疫苗、诊断试剂盒以及扩大抗生素、抗真菌和抗病毒研发管线。
在新冠疫情肆虐之时，全球有多款疫苗紧急授权使用，为人类健康做出卓越贡献。在新冠疫情退去之后，只有包括辉瑞/BioNTech、Moderna、赛诺菲/Novavax等少数公司还在继续开发下一代新冠疫苗，包括强生、阿斯利康等纷纷退出，不过，盐野义却将新冠疫苗作为公司进入疫苗市场的基础，S-268019已经提交上市申请，后续替换新冠病毒突变株。公司还将开发通用型（S-567123）和鼻腔给药新冠疫苗，并逐步从日本推广到中国和东南亚，以及中低收入国家和欧美市场。
就诊断而言，现有技术PCR和抗原测试都存在各自问题，而盐野义目标是开发即时、简单且高选择性的检测手段，并且需要同时检测多种病原体，体验上减少不适感，还能做到低价。按照这些要求，盐野义现在将重点放在图像诊断和唾液检测的开发上。
在抗感染治疗药物研发方面，盐野义已经拥有多款药物上市，包括治疗流感的玛巴洛沙韦和帕拉米韦，治疗新冠的恩赛特韦，治疗HIV的Dolutegravir和Cabotegravir，以及治疗细菌感染的诸多药物。
针对新冠病毒，盐野义并不满足于恩赛特韦，仍在开发下一代SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂S-892216，近期将启动全球2期临床试验。
公司还在研发RSV药物L蛋白抑制剂S-337395，在临床前实验中与F蛋白抑制剂相比，在病毒复制即将达到高峰期时候仍然表现出明显病毒清除效果。目前在英国开展人体挑战试验，计划在2025财年招募患者。
盐野义甚至还在研究广谱抗病毒药物以应对未来不明病毒感染大流行。在临床前研究中，已经找到某些分子适用于大部分RNA病毒或DNA病毒。
为应对抗生素耐药全球危机，盐野义加强海外扩张，尤其是头孢地尔（Cefiderocol）在欧洲市场找到三家合作伙伴，从而基本做到全覆盖。此外，生产技术转移到Orchid Pharma印度工厂的工作在顺利推进中，目的是在2027年供应到中低收入者国家。
此外，研发管线中还有两个项目：S-649228注射剂（Cefiderocol+Xeruborbactam）用于革兰氏阴性菌感染，即将启动1期临床试验；和S-743229口服剂型（Ceftibuten+Xeruborbactam）用于复杂尿路感染，目前在1期临床试验进行中。
同时，盐野义也在开发相应的抗菌药敏感性测试方法，从而确保开展针对性治疗，减少耐药菌出现。
与ViiV合作的HIV药物中，两种口服药物联用2023财年同比增长23.3%，而长效剂型同比增长124.9%。公司还在与ViiV合作开发超长效制剂，可以达到4个月给药一次，甚至6个月一次，不仅适合治疗，也适用于暴露前预防（PrEP）。根据Viiv的市场分析，2031年约80%的PrEP市场份额为长效制剂所占据。
此外，盐野义还有一个抗真菌药物Olorofim用于治疗侵袭性曲菌病，已经完成2期临床试验。这是一种二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂的口服小分子，作用机制有别于现有抗真菌药物。
以上是抗感染研发项目的基本情况。
接下来再看一下盐野义拓展新领域，放在影响生活质量的为满足临床需求上。首当其冲便是现在最为热门的减肥药物。按照有效克服GLP-1药物问题的目标，盐野义所开发的S-309309是一种单酰基甘油酰基转移酶2（MGAT2）抑制剂，可以做到不反弹，不减肌，以及长期服用仍然保持心境平和，既不担心价格，也不担心副作用。
在1期临床试验中，已经证明人体内的作用机制。在美国开展的2期临床试验中，招募受试者BMI不小于30，初步结果显示GLP-1药物常见的胃肠道反应的发生率，S-309309与安慰剂相似。
除了肥胖症之外，还有4种重点疾病：睡眠呼吸暂停综合征、听力损伤、过敏性疾病（花粉热），庞贝氏症。
睡眠呼吸暂停综合征（SAS），全球有9亿患者，8年生存期是健康人的63%。盐野义与Apnimed合作，计划在2024财年第三季度，也就是2024年第四季度启动S-600918（Sivopixant）2期临床试验。
关于听力损伤，盐野义从Cilcare引进了两个分子CIL001和CIL003全球权益，其中CIL001在临床前研究中确证了听力神经保护作用，在小鼠噪音创伤模型中在不同频率下都能将听力恢复到正常水平。公司计划在2025财年启动2a期临床试验。
盐野义还从Funpep引进了抗IgE抗体诱导疫苗FPP004X全球权益。在临床前过敏性鼻炎模型中展现出抗IgE抗体有效诱导，且确证可以抑制过敏反应。2025年第一季度启动1期临床试验。
全球大约有5万例庞贝氏病患者，目前的干预手段是每两周一次注射酶替代疗法，但无法阻止疾病进展。盐野义研发S-606001是一种小分子药物，通过抑制肌肉特异性糖原合成酶（GYS1）减少糖原在肌肉溶酶体中的蓄积，从而抑制肌肉萎缩。由于S-606001的作用机制有别于酶替代疗法，两者可以合用。1期临床试验在美国开展，已经证明其良好的安全性和作用机制，公司计划在2024财年启动2期临床试验。
此外，研发管线中还有多个神经类项目，包括ADHD、抑郁、骨关节疼痛，以及罕见病脆性X综合征、急性缺血性中风、大疱性表皮松解症和肿瘤等。
综合来看，盐野义约70%收入来自于抗感染药物，这是其核心业务领域，因此研发策略是继续深耕抗感染疾病，力求预防、诊断和治疗一体化，重点放在新冠、RSV和HIV，以及细菌和真菌感染药物。除此之外，盐野义致力于解决影响生活质量的未满足需求，侧重于从外部引进项目或合作开发。从疾病领域来看，可以说是非常分散，现阶段属于广撒网，后续根据研发上市情况再看如何聚焦。