$凯莱英(SZ002821)$ $皓元医药(SH688131)$ $康龙化成(SZ300759)$ #合成生物学# #CDMO# #科研试剂#
【华义文随笔】
合成生物学可能是近期最大的投资热点，相关概念股连续大涨，引发热议。
合成生物学看似一个新兴名词，其实在生物医药制造业早就广泛应用。按照最朴素的理解，由发酵生产起始物料的半合成原料药，还有一些使用酶催化工艺实现放大生产的原料药，都是合成生物学的范畴。作为化学原料药大国，对于生产成百上千吨抗生素都不在话下。
随着生命科学在21世纪快速迭代突破，合成生物学又被赋予更多内涵。前不久波士顿咨询联合上海合成生物学创新中心和B Capital发布的《中国合成生物学产业白皮书2024》对合成生物学的定义进行了深入阐述。
白皮书提到合成生物学的战略和商业意义之一，就在于“通过开发全新产品或成本更低的生产路线，快速、全面颠覆全球产品供给格局，实现商业获利”。生物医药细分赛道中的CDMO企业，尤其是在制药业大国的中国CDMO，一直以来都在努力提供高效的医药产品供应。
下面简单梳理下，国内化学CDMO企业在合成生物学方面的布局。
2020 年组建生物催化部门，已有3000多个生物催化酶，其中包涵2000多个天然酶和900多个基因改造的突变酶。在 2023 年新开发了800多个新酶，同时完成了200多个酶筛选项目，为放大生产项目筛选出了具有高转化率和立体选择性的催化酶，其中有十个酶已经成功的用于公斤级和百公斤级的生产中。
2023年公司还在酶催化领域建立人工智能模型，基于蛋白质三维结构及其序列信息等大量复杂数据的计算，高效准确地进行酶性能的设计和改造，目前已应用于预测酶的活性和稳定性，并与验证实验协同迭代。
此外，公司还在扩大催化酶的生产规模，酶生产车间相关设备已经到位，将在 2024 年上半年投入使用。
凯莱英应用合成生物学十分广泛且深入，也取得了卓有成效的成果。
公司已建立一站式合成生物服务能力，酶工程技术平台实现从基因合成、测序到 AI 辅助酶进化能力的全面提升，成功搭建 DNA 合成及测序平台和 AI 蛋白设计平台。
公司还完成了寡核苷酸和多肽生物合成，可以实现多肽生物合成技术路线设计、高产菌株开发、工艺开发及高效生产；以及，完成了非天然氨基酸全连续合成、大肠杆菌和酵母微生物细胞工厂等技术平台建设。
正是有了前期的平台建设，才有了在应用过程中收获经济效益。
2023年，合成生物技术确认收入同比增长 38.13%，接触新客户 70 余家，首个 IND 项目首批生产顺利交付，多个酶进化订单出色完成，并已接到订单后续生产订单。500L 和 5,000L GMP级别的新发酵产能建设中，酶进化周期已经缩短至最短一周。
九洲药业：
公司通过产学研合作，开发合成生物学在复杂药物分子、多肽、核酸等领域的技术开发和应用。
在生物催化平台方面，公司具有丰富的酶反应路线设计、酶定制开发、酶制备工艺开发、酶反应工艺开发经验。
公司通过建立丰富的酶库，并利用酶定向进化技术对目标酶进行进化改造，从而获得高性能的酶催化剂，降低酶的使用成本，并实现目标产品绿色安全生产。公司持续扩大酶库建设，开发 150 多个各类型酶；平台完成项目吨位级试产和验证生产，申请专利 2 项。
泓博智源
2021 年，公司建立了酶化学技术平台，配置从计算机辅助酶设计、基因工程菌种构建、基因与蛋白鉴定、酶活力测试，到酶催化高通量筛选及酶工艺优化，再到发酵生产等各个研究生产阶段的一系列的先进仪器。
公司通过酶催化技术开发，建立了酮基还原酶、转氨酶、脂肪酶、酯酶、亚胺还原酶、氰基转化酶、氨基酸氧化还原酶等酶库，也建立了酶库筛选、酶工艺优化、新酶挖掘、酶定向进化到工艺放大的链条技术。在此基础上，平台已服务超 100 个项目，其中 15 个项目已完成公斤级验证，3 个项目已成功实现工厂放大生产。
公司掌握了脂肪水解酶（lipase）和羰基还原酶（ketoredutase）等具有广泛适应性的生物酶固定化技术，解决酶循环利用和反应产物分离提纯等技术难点，有效降低生产成本，从源头减少污染和能耗，还大幅提高生物催化剂半衰期，实现手性化合物的连续规模化生产。
2023年，公司基于原有的生物催化部门建立了合成生物学团队，共成功完成了 81 个公斤级以上项目，包括 9个百公斤以上项目。首次实现了苯丙氨酸裂解酶、氨基酸脱氢酶、烯烃还原酶、羟化酶、糖苷转移酶等新酶种的公斤级应用。还形成了手性氨基酸、环内手性胺、手性苄胺等多个高价值系列产品，促进公司新颖分子砌块产品储备；为 CDMO 业务提供酶进化、发酵产酶、化学筛选和工艺开发、车间生产、IP 支持的全流程服务。
公司目前常备酶总数量已超过 700 种，内部发酵生产的酶覆盖了绝大多数的生产项目。技术团队持续加强针对酶活性及选择性的进化技术，对多种酶进行定向进化，形成了全新的 IP 空间，并储备了大量的突变文库，可供快速的拓展筛选。在酶生产方面搭建了 7L、100L 和 500L 等不同规模的高密度发酵装置，满足了不同规模和菌种的发酵需求，开发了适用不同酶的固定化技术，提高了酶的稳定性，降低了后处理难度，促进了酶的工业化应用。
公司搭建了生物催化技术平台。2023年，完成酶库筛选 44 步，其中 21步反应完成克级验证，完成 8 个项目的百克级或公斤级生产。
可以看出来，CDMO都在研究和应用生物酶催化。生物酶催化具有选择性、高效性、环保性和优越性等优点。化学CDMO企业利用生物酶催化替代化学催化，可以将化学合成工业化生产成为绿色化学。
有些公司甚至在结合人工智能对生物酶性能进行设计改造，更加体现了合成生物学的跨学科性质。随着包括生物酶催化在内的合成生物学在制药工业的广泛深入应用，必将进一步提升生产效率，降低生产成本，有利于提高药物的可及性。