1、基因编辑技术包括：同源重组、ZFN、TALEN、CRISPR，前3种技术操作繁琐、技术门槛到限制了应用，CRISPR高效、操作简单，2013年一出现就风靡全球。
2、CRISPR的缺点：脱靶、PAM的序列限制和缺乏理想的递送系统是影响CRISPR-Cas系统应用的核心问题，①脱靶：gRNA同靶序列的结合可以允许多个碱基的错配，这导致了基因编辑过程中会发生不可预测的脱靶，这对于精准的基因编辑来说是一个不可 忽视的问题；② PAM序列PAM序列限制了靶目标的范围，如Cas9 识别的PAM序列为 NGG，在人类基因组中平均每八个碱基才有可能出现一个PAM序列，严重制约了其对基因组大部分位点的编辑；③：递送系统：由于常用的Cas9、Cas12a和Cas13a大小接近4kb, 而递送系统AAV病毒的包装上限约为4.7kb，不利于CRISPR-Cas系统的递送。
3、新一代基因编辑技术出现，比如BE（Base Editor，David Liu,2016）、PE（Prime Editor,David Liu,2019）等，PE属于第三代CRISPR工具，可以真正“搜索和替换”以恢复正常的基因功能，为患者提供终身利益。
4、临床应用：主要是单基因遗传病，目前临床在研主要这三个适应症：地中海贫血（TDT）、镰刀型贫血症（SCD）、转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR）
5、递送载体：基因编辑流程简单，对递送载体要求更高，需要载体表达稳定且较低免疫原性，目前常用病毒载体（主要是腺相关病毒AAV）、脂质纳米颗粒（LNP）、病毒样颗粒（VLP），AAV目前主要用于递送DNA，但最大只能装载4.7kb的DNA，应用受限；LNP可用于递送包括siRNA和mRNA的药物，存在较强肝脏自然积累效应，目前LNP已有被FDA批准用于通过静脉注射向干细胞输送的治疗性siRNA，现在应用最多，但非肝脏靶向递送存在挑战。
6、相关公司：集中在三巨头CRISPR、Intellia、Editas分别由Emmanulle Charpentier、Jennifer Doudna和张峰创立，3家公司均已上市，国内博雅辑因由北大魏文胜创办，ET01进展最快，适应症是地中海贫血，目前在I期临床阶段。
7、新一代基因编辑技术公司包括Beam、Verve、Prime，技术都来自于David Liu，其中Verve使用的是Beam的ABE和CBE，张锋也是Beam创始人，Prime Medicine使用的是David Liu实验室研发的第三代CRISPR工具Primer Editor，Prime和Beam合作密切，共享诸多知识产权。
很欣赏上周JPM23会议上Brad对Beam CEO John Evans的采访，问到现在CRISPR基本都扎堆地贫和镰刀型贫血症上了，会不会导致资源浪费，John Evans说现在还没有一个相关药物上市，大多患者并没有治愈，现在所有的努力都是值得的。
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