非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，俗称脂肪肝）的一种严重形式，患者由于肝脏脂肪累积过多，会出现慢性炎症，进而造成肝细胞的破坏与肝脏纤维化，严重时会导致肝硬化、肝衰竭、肝癌与死亡。目前，尚无针对此种疾病的获批疗法。
在经历了一次次折戟之后，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药领域再次迎来重磅进展。
9月13日，一家名为Akero Therapeutics的生物技术公司宣布其NASH新药efruxifermin取得重要进展。在短短24周的试验当中，这款新药显著改善了NASH患者的肝纤维化情形，幅度为对照组的2倍。若此结果在未来进一步获得证实，将有望为全球NASH患者带来历史性的改变。
目前，NAFLD逐渐成为全球发病率最高的慢性肝病之一，全球范围内的成年人MAFLD患病率约为15%-30%，其中至少15%-25%患者的病情进展为NASH。全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿人，复合年增长率为3.1%；预计2025年将达到4.1亿人，2030年达到4.8亿人。
在我国，NASH的发病率已超过全球发病率。根据国家药监局发布的《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则》，我国普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加到31％以上，已超过了全球NAFLD的发病率（25.2%）。另据测算，到2025年每年我国NASH新发病例有望达到200万人，是非小细胞肺癌新发病例的两倍。
巨大的患者群体意味着庞大的市场需求。“继替尼爆炸、PD扎堆、ADC、CAR-T大战之后，百亿药物的下一城，很有可能是NASH药物。”西南证券在最近的研报中表示。
据其测算，国内NASH药物到2025年预计将达到32亿元，并于2030年达到355亿元，期间复合年增长率为37.0%和61.4%。
不过，临床需求虽然巨大且迫切，但对于新药开发来说，NASH适应症却并不“友好”。
目前，FDA、EMA以及NMPA均未批准任何一款针对NASH的药物上市，此前大量NASH药物研发失败，其中Genfit的PPAR激动剂elafibranor、吉利德ASK1抑制剂selonsertib、诺华的FXR激动剂emricasan等都在后期临床研究中折戟。这也解释了为何Akero的新闻一出，就得到了业内的广泛关注。
面对种种风险，国内药企却是无惧，据不完全统计，目前国内已有近20家企业正在向NASH这个创新药领域“高悬果实”发起冲锋，包括歌礼制药、拓臻生物、众生药业、君圣泰、微芯生物等。
其中，歌礼制药是国内布局NASH领域最早，且候选产品最多的企业之一。
目前，歌礼制药已有三款药物处于临床阶段，分别是针对脂肪酸合成酶（FASN）的ASC40、针对甲状腺激素 受体（THR- ）的ASC41和针对法尼醇X受体（FXR）的ASC42。其中，FXR、THR-β都是全球NASH领域的热门靶点，THR-β还被认为是NASH领域最具潜力的靶点。目前，ASC40和ASC41的均处于Ⅱ期临床，处于国内第一梯队。
值得一提的是，此次Akero公布的efruxifermin的优异临床数据也给了ASC42更大的信心。据了解，efruxifermin为成纤维细胞生长因子21（FGF21）的类似物，FGF21是FXR下游一个调节机体糖脂代谢的重要细胞因子，可能增强脂肪组织水解，从而提高脂肪酸氧化的速率。作为FXR激动剂，ASC42可通过激活FXR以增加FGF21的表达和分泌，进而减少肝脏中甘油三酯的含量。如未来efruxifermin的疗效进一步获得证实，无疑将提振FXR激动剂ASC42的研发信心。
鉴于NASH发病机制复杂，业内认为联合疗法将是NASH治疗的突破方向，目前最具前景的疗法是将FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-β激动剂联用。在这方面，歌礼制药正在开发三款NASH联合用药疗法，分别为ASC43F（THRβ+FXR)、ASC44F(FASN+FXR）和ASC45F（FASN+THRβ）。
去年2月登陆纳斯达克的拓臻生物，同样专注于NASH等慢性肝病创新疗法，公司拥有多种单一药物和联合疗法候选药物。目前，拓臻生物针对NASH的TERN-501和TERN-501/TERN-101联合疗法均已推进至Ⅱa期临床。
NASH也是众生药业近年的研发重点，根据2021年年报，众生药业在NASH领域布局了5个产品，分别是ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001以及RAY002，覆盖了脂质代谢、炎症、纤维化等不同疾病阶段并且有联合用药潜力的不同作用靶点的产品管线。其中，ZSP1601片是具有全新作用机制的用于治疗NASH的一类创新药物，属于First-in-class药物，已完成Ib/IIa 期临床研究，正处于IIb期临床研究准备阶段。
此外，还有越来越多的国产NASH新药研发正在不断推进临床验证，如微芯生物的西格列他钠、君圣泰的HTD1801、东阳光药业的HEC96719等的NASH适应症也已推进至临床Ⅱ期，正大天晴、四环医药、广生堂、石药集团等的10多款NASH新药目前步入了临床I期。
不难发现，国内NASH研发企业正在努力缩小与国外的差距，期待治疗NASH的药物能够早日面世。