青侨阳光-林伟 的讨论

发布于: 修改于:雪球回复:0喜欢:10
谢探讨~ 我们的不一定对,仅参考。
对于PROTAC,应该也没那么容易成药:
像mRNA、siRNA、或者gene repacement和CRISPR,是二维序列层面的靶向,可能一个通了,其它照着复制就成…… 但PROTAC毕竟还是靶向三维构象,还是得去筛结构筛分子,靶蛋白结合域和E3连接酶两头都要筛。
细胞内2万基因和几十万蛋白,这里的构象太容易“撞脸”,每个蛋白也不是随便找个结合面就能靶向,不然太容易脱靶,还是得筛每个蛋白“独特”的结构区,这个就算不局限在活性口袋,也不是随随便便就找到的。另外,linker和E3连接酶啥的,不同细胞和组织可能需求也不同,可能也得筛,加上PROTAC需要同时加入多个功能,分子量肯定小不了,同时符合特异性、亲和力、可溶性、生物利用度等,估计也不好弄。
不然为什么PROTAC火爆了这么久,看到明确前景的更多还是AR这样已经证明drugable target?既然PROTAC那么容易,为什么这么久了也没真正看到几个undrugable 靶点上的颠覆性数据突破?
个人理解,PROTAC还是受到三维构象的约束,每个靶点还都得经历复杂的筛选,这会带来理论与现实的差异,也不是随随便便都找得到理想降解剂的。

热门回复

2021-10-11 09:25

问了一下protac研发的人,“其实随着做的人越来越多,研究也越来越深入,我现在对于它不需要非常牢固的结合就能起作用也有点持怀疑态度,而且还有文章报道其实双功能分子两头的亲和力都很重要,如果两头的亲和力差距太大,那基本上是很难形成三元复合物的“

2021-10-10 22:34

PROTAC 不止通过结合面来实现靶向,还要通过和 linker 形成的独特的三维位置来靶向,因此至少有两个机理来实现其特异性。
另外,由于人体中有多达 600 种的E3连接酶,这也保证了可以有多种选择进行尝试来增加成药的可能。
总的来说,虽然 PROTAC 筛选成药肯定不容易,但反过来,相对小分子抑制剂需要较深的口袋这个巨大的障碍来说,PROTAC 的成药并没有原则性的障碍。
至于目前还没有 undrugable 靶点上的颠覆性数据突破的原因也很简单,大部分的 PROTAC 药企毕竟是初创公司,肯定还是要先求稳的,用现成的靶点做出一两个生存下来再去挑战没做过的靶点。
无论如何,我认为 PROTAC 这个肯定是个正确的方向,毕竟人体细胞内所有的蛋白都基本是靠这个系统来降解的。

2021-10-26 19:46

肿瘤免疫疗法和其他肿瘤治疗方法的比较对投资相关企业很有指导意义,特意晚一点再重新看看这篇文章,PROTAC的确成药性有比较大问题 主要是分子大了后很多体外活性很好的化合物体内药代这一关没过,而且目前除了广泛筛选外没特别好的方法来提高这个

2021-10-11 09:29

还有,以前我们都认为三元复合物只要一形成,瞬间就能泛素降解,也不是的,我稍微研究了一下泛素蛋白酶体系统,发现泛素化也是需要过程的

认同PROTAC降解潜力和方向的,就是觉得仍然受三维构象约束,还得一个个去“摸”去“试”,找到特别理想的分子可能不是太容易。