让我来给大家详细介绍一下SCD之战的背景，参赛选手，以及各种疗法的优缺点。
SCD是Sicle cell disease的简称，即镰状红血球贫血症。该疾病会引起红血球中的载氧血红蛋白异常。在某些特定的情况下（通常是缺氧状况），红血球会变成坚硬的镰刀型，堵塞毛细血管。镰刀状红血球疾病的问题通常会在五到六个月龄时发作。请注意这一点，因为这给后来的治疗方案之一买下了伏笔。SCD患者可能会出现多项健康问题，例如突发的疼痛（镰刀型贫血危机，sickle-cell crisis），贫血，细菌感染和中风。SCD患者出现的疼痛非同寻常，有些人形容为好比不停的被刀捅，还有些人说就好像全身发生了好几处骨折。当患者年纪稍长之后可能会出现慢性疼痛。发达国家的患者平均寿命为40到60岁，但医疗条件落后的非洲国家该病的预期寿命只有5～8岁。总而言之，这个病是非常可怕的。
可偏偏这个疾病在非洲裔的人群中携带的比例非常高。比如在美国的非洲裔人群中，SCD基因携带的比例高达7%。由于该病是隐形遗传，因此实际发病率在美国的非洲裔人群中大约为千分之一到千分之二之间，即5～10万人。
之所以此病携带者的比例如此之高，是因为疟原虫会导致镰刀型红血球过早破裂，使得疟原虫不能繁殖。此外聚合的血红素影响寄生虫消化血红素的能力。因此在疟疾疫区，SCD基因携带者（即只有一份SCD基因）较容易存活。换句话说，SCD基因携带者（即只有一份SCD基因）相当于中了彩，生存几率大增，但SCD患者（即同时有两份SCD基因）则命运正好相反，前面提到当医疗条件不好时，早早就会去世。
在介绍SCD起因之前，我们先得弄清楚血红蛋白的工作原理。血红蛋白运输氧气，得依靠由四个蛋白形成的四聚体“夹子”。在成人的体内，这个夹子是由两个HbA和两个HbB蛋白组成。而SCD患者中的HbB蛋白出现了问题，在其第六个氨基酸的中间的那个碱基由A突变成了T，使第六个氨基酸由GLU变成了VAL。这个突变造成了HbB变成了HbS，而新的四聚体中的HbS gain of function，很容易和另一个四聚体中的HbS聚合，形成长纤维。当这个纤维足够长，就会把原本是扁圆形的血红蛋白扭曲成长条形的血红蛋白。而长条形的血红蛋白通过毛细血管时很容易形成堵塞，引发患者剧烈的疼痛。
但事情并没有完，原来人体只有在6个月后才会启用HbB，在三到六个月时启用的是另一个类似的，但又不完全相同的，即婴儿版的HbF。这也是我们今天要讲的基因编辑的主角之一。另外还要提一句，在三个月之前其实还有另一版本，即胎儿版的HbE。
各位肯定奇怪，我为什么还要解释以上这么一段。造成SCD的原因看起来非常简单啊，只有一个单碱基突变而已，感觉直接改掉不就好了，基因编辑应该很容易实现才对啊。但实际情况却正好相反，这个A到T的单碱基突变难倒了目前所有的基因编辑方法，可以说即使到现在也没有一家的方案是完美的。但也正因为如此，我们才有了下面精彩纷呈的故事。
大约十年前的2009年，科学家发现有一群人本该是SCD患者但却没有什么症状，或者症状比较轻微。经过研究发现，这群人还有另外一个基因突变，让他们本该在出生6个月后逐渐消失的HbF在成人后持续保持存在。他们的HbF取代了部分HbS，让血红蛋白镰状化的概率大幅下降。换言之，这群人被雷劈了两次，负负得正，发生了奇迹又好了。
经过进一步研究发现，HBG基因负责产生HbF，当人类六个月大时，另一个基因BCL11A会启动，生成BCL11A蛋白关闭HBG基因，由HBB基因接管产生HbB。
由于一代CRISPR最善于搞破坏，将基因KO（通过产生indel）。根据这一特点，科学家们就设想何不用CRISPR KO掉BCL11A基因，这样一来就可以重启HBG基因了。
于是我们就有了最早的基因编辑治疗SCD的方案，也就是CRSP（貌似NTLA和中国博雅辑因也是采用的这个方案）的方案：KO BCL11A基因。
但是这个BCL11A基因并不负责直接生产HbF，它还有其它的功能，因此KO掉这个基因本身是有风险的。
这时EDIT出来了，EDIT经过一番研究指出KO BCL11A会影响造血干细胞（HSPC）的正常功能，尤其是CD235a Erythroid细胞会下降到正常值的20%左右，p<0.001。其次，无效编辑也会增加。最后，还会增加Erythroid细胞凋亡的几率。据此，EDIT提出了一个新的方案，就是KO掉HBG基因启动子接受BCL11A蛋白的部分，这样一来BCL11A蛋白还在，但无法作用于HBG基因，关闭HBG。确实，EDIT的这个方案看起来非常不错，也成功的把HbF的比例从CRSP方案的35%左右提升到了52%左右，大致对应坏的HbS从65%降到48%。
各位如果觉得这个编辑的大方向就到此为止了那就大错特错了。对于EDIT来说，很不幸的是HBG基因不止一个，而是两个HBG1和HBG2。这两个是双胞胎，序列完全一样。这对CRISPR来说就不是好事了，因为CRISPR无法分辨二者，于是两个HBG一起切。一旦同时切，那么在前面的HBG2是有可能被直接给删掉了，甚至是转个身再被接上。这时就该轮到BEAM登场了，BEAM说我的方案不怕有两个HBG，因为我的方案不用CRISPR直接剪切DNA。Base Editing只是把特定位置的A改成G就好，让BCL11A基因无法和相应位置的HBG结合就好。BEAM经过一番实验，选择了最好的点位来改。最后不但没有明显的安全隐患，效果居然也是第一种思路里最好的，将HbF的比例进一步提升至65%左右，HbS降至35%。
第一种思路讲完了，下面来讲第二种思路，直接对付HBB第六个氨基酸的突变（GLU到VAL）。要把VAL改回GLU，需要把A改回T。对于BEAM来说很不幸的是，BEAM只能把A改成G，而不是T！但万幸的是BEAM经过研究发现，如果就把A改回G，那么VAL会变成ALA，而这种突变居然也存在于部分人群中，被称为HbG Makassar Variant。而且这些人群看起来和正常人没什么不同。前面说了，HBB基因中第六个氨基酸由GLU变成了VAL。这个突变造成HbS gain of function，使HbS聚合，形成长纤维。而GLU变成ALA却不会有类似的gain of function，也似乎不会影响血红蛋白的正常功能。于是BEAM顺理成章的开发了其第二种方案，把A改成G。这个方案充分发挥出Base Editor ABE编辑效率高的威力，73%的biallelic editing，20%的monoallelic editing。也就是93%的细胞至少有一个copy改成Makassar variant。最后的效果也是惊人的好，89%的HbG，11%HbS。
你要是认为BEAM就此是最佳方案，那也还不一定。还有一位选手也要准备登场亮相，而且是直接将A改回野生的T，VAL改回GLU。这位是由来自Stanford的教授（Graphite Bio）开发的CRISPR+HDR体外编辑方案。别人的HDR往往编辑效率低下，有20%就不错了，因此没人使用这种技术。但这位教授使用某种特殊的AAV递送DNA模版，再加上一些秘方让HDR的编辑大幅提升。最后的结果是平均有45%A能改回T，10%没有修改，还有40%左右被破坏（产生indel）。虽然貌似办到了其它人无法办到的直接将A改回野生的T，VAL改回GLU，但这个方案也有很大的疑问。第一，编辑效率只有45%，剩下的有多达40%左右被破坏。这样一来HBB和HBA的比例就不是1:1了，而是0.5:1，这是否会产生问题？第二，编辑效率虽然平均有45%，但实际分布范围很大，从30%到60%都有。这样一来部分患者可能会效果不佳。第三，编辑过程使用了AAV和某些不为人知的秘方，会否有未知的副作用？
还要补充一下，BEAM还获得了David Liu新公司Prime Medicine的授权。拥有Prime Editing A到G，和C到T单碱基编辑，以及只能用于治疗SCD的A到T的独家授权。也就是说，BEAM很可能还有第三个针对SCD的基因编辑项目。
有人可能要问，既然BEAM已经有了A到G，和C到T单碱基编辑器，为何还需要Prime Editing呢？那时因为Prime Editing相比于Base Editing，即使是同样针对单碱基编辑，也有两个潜在的优势。一是修改的结果单一，没有Base Editor有可能会产生Bystanders的问题。二是，进一步降低了脱靶的风险。Prime Editing由于在编辑过程中的三个步骤基因序列都匹配才会编辑，这样一来脱靶的风险可以通过设三道防线来降低。以至于只要设计好了pegRNA，实际上基本可以忽略其脱靶风险。
那大家一定会继续问，既然这么好，那Base Editor又有何用呢？答案是Base Editor问世更早，经过近几年的优化后其编辑效率可以更高。如SCD HbG项目有效编辑率相当于83%。而Prime Editing因为编辑原理不同，以及在19年底才对外公布，还没来得及进一步优化，目前其编辑效率还是低于Base Editor的。比如在19年底的那篇Nature论文中，SCD A改T 的编辑效率为52%，如果在PAM中引入silent mutation，那么其A改T的编辑效率为58%。总的来说，这个编辑效率已经相当惊艳了，大幅高于体内HDR低于20%的编辑效率，基本等于体外HDR的最高编辑效率。而且和体外HDR相比，Prime Editing如果没有编辑成功，则基因序列基本回复原样。而体外HDR如果没有编辑成功，则会产生大量Indel，KO这部分基因。Prime Editing的这个优势在某些应用下非常重要，而且Prime Editing的这个优势也让未来redosing成为一种可能。
总之，从目前已知的数据来看，BEAM完全可以推出第三个SCD基因编辑项目。但我猜可能由于保密，或者想继续优化，或者想先看BEAM-101和102效果等等原因而没有正式对外宣布。
大家从中也可看出BEAM的决心和实力，一定要攻下SCD这个基因编辑的首座碉堡。即使更远的将来有更牛的技术出现，BEAM也会给后来者设下一个很高的门槛，这无疑对广大患者是非常有益的。
看到这里，诸位要是能完全理顺看明白那也算是高手了，也算是我没白写。
不管怎样，美国本土SCD基因编辑之战将会相当惨烈，这么多的参赛选手，还都有不一样的技术，真的是很难预料会是怎么收场。
至于未来市场如何，现在分析师的预测也很有意思。美国总共5～10万患者，预测第一年将有3000患者进行基因治疗，每位收费100万美元左右。
要从治病的角度来说，这其实是远远不够的，也不符合基因编辑公司想消除疾病的初衷。第一个原因自然是太贵。但第二个原因同样重要，那就是自体造血干细胞经过基因编辑后，患者需要进行高强度化疗来清除残存的造血干细胞，这不是每个人都承受的住的，也不是每个地区都能开展的治疗方案。
考虑到非洲及全球每年都有几十万新生儿患病，几百万现存患者，从治病的角度看，SCD之战还远未结束。基因编辑公司还急需解决递送的问题，最终得不依靠化疗，而是安全高效的递送基因编辑器到体内造血干细胞进行体内基因编辑才行。从这个角度说，人类治愈SCD未来的路还很长。