继去年9月公布KARDIA-1结果（参见网页链接{【药海听涛】狂飙：AGT siRNA二期临床降压效果惊艳}）和今年3月宣布KARDIA-2达到终点（参见【药海听涛】一鼓作气or步步为营：Zilebesiran二期临床再次达阵）以后，$阿里拉姆制药(ALNY)$ 终于在4月7日的ACC会议公布了AGT siRNA药物Zilebesiran在KARDIA-2研究中的完整结果。
在这项二期临床中，入组标准是18-75岁、未治疗时SBP在155-180mmHg或经1-2种降压药治疗时SBP在145-180mmHg，按照4:7:10分成吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg三组进行不低于4周的开放标签导入期治疗，再经过24h动态血压监测SBP在130-160mmHg且依从度80%以上的患者筛选进入双盲试验，在三个组内各分两组，分别是口服降压药+Zilebesiran 600mg和口服药+安慰剂，给药三个月后还无法控制血压的患者可使用额外的援救治疗。
看到下面的受试者筛选图，就有一个小的疑问出现，从导入期开始的1,500例患者，到双盲阶段开始就只剩下672例，也就是说经过4周口服降压药治疗后SBP仍在130-160mmHg的比例只有不到45%（忽略了依从性问题），是否有可能意味着真实世界中的患者群体并没有流调研究中形容的80%那么大？
从基线可以看出，分别有43%和33%的患者接受过一种和两种降压药治疗，确实是以难治高血压为主，且比例甚至高于KARDIA-1（接受一种及以上降压药的比例是不到70%）。楞要挑刺的话，三个组之间在肾功能这个重要基线水平上，随机分组略显不均匀。
主要临床终点是从双盲阶段开始3个月后口服降压药联用Zilebesiran相比单药额外降低24h动态SBP幅度，吲达帕胺组、氨氯地平组、奥美沙坦组分别是-12.1、-9.7、-4.0mmHg，其中奥美沙坦组的显著性较弱。
双盲阶段开始3个月后，三个组联用比单药额外降低诊室SBP的幅度，分别为-18.5、-10.2、-7.0mmHg；从导入阶段开始算起，额外降低诊室SBP的幅度，则分别为-18.9、-11.3、-7.5mmHg。这其中也都是奥美沙坦与Zilebesiran联用组的额外降压显著性相对最低。
双盲阶段开始6个月后，吲达帕胺组联用的降压效果看起来最好，平均能额外降低24h动态SBP达到-11.0mmHg，但在后两个月血压明显反弹，单药与联用的援救治疗比例为41.7% vs 15.5%；氨氯地平组的降压效果居中且稳定，平均能额外降低24h动态SBP达到-7.9mmHg，血压反弹不明显，单药与联用的援救治疗比例为49.1% vs 25.2%；奥美沙坦组拉长了看，额外降压效果几乎已经不显著、仅-1.6mmHg，单药与联用的援救治疗比例为52.4% vs 41.9%。总的来说，依然是奥美沙坦组不太给力。
从以上有效性结果来看，整体还是令人振奋的，对于吲达帕胺和氨氯地平这两大类（C&D）降压药的代表，Zilebesiran作为联用add-on都提供了显著的额外降压效果，在3个月的额外降幅都在10mmHg以上，这对于整个高血压治疗格局显然可能带来巨大的改变。
然而，奥美沙坦组的表现不尽如人意，Alnylam显然也意识到这是个万里晴空天边的乌云，整个会议花了挺大篇幅就为了挽这个尊，包括“导入期奥美沙坦40mg已经是最高剂量血压仍未得到有效控制”“能在奥美沙坦基础上额外带来4-7mmHg降压已经非常令人鼓舞”“Zilebesiran并非针对一种特定降压药而是要加入降压药一篮子方案中”云云。不过就笔者来看，其实这并不太意外、也似乎没有过度解读的必要，毕竟Zilebesiran和奥美沙坦都作用于RAAS通路，联用的协同作用相对不明显也合情合理；再退一步说，毕竟这只是Zilebesiran单次给药，观察期在3-6个月，奥美沙坦作为ARB类药物，用药后醛固酮逃逸带来的药效降低可能尚未完全显现。
再来看安全性，联用Zilebesiran比口服单药确实普遍带来了不良反应增加，特别是高血钾和eGFR降低都有明显增加，但这里就不得不提到前面基线说到三个组肾功能不平均的瑕疵，吲达帕胺组是基线eGFR<60比例最大，而又恰恰是给药后eGFR降低最多，这结论就有点不好下了。
氨氯地平和奥美沙坦组的低血压也有额外增加，但大部分都是一过性且无需干预。
整体而言，Zilebesiran联用口服降压药的确带来了一定的额外安全性挑战，高血钾及肾脏损伤倒也是降压药的老生常谈，通过RNAi区别于直接抑制剂的机制，是否真的能回避因过度抑制局部RAAS通路所带来的血流灌注下降，现有证据似乎并不能完全令人心安。
KARDIA-2试验对于RNAi药物在广阔适应症上的探索无疑意义重大，Zilebesiran作为常见口服降压药的联用add-on方案有可能带来10mmHg以上额外降压效果，肯定是令人振奋的积极结果；不过联用奥美沙坦的协同作用相对不明显，以及联用比单药额外出现的不良反应，对后续三期立起CVOT的高标准而言，既有启示、也难免引入挑战。
